[发明专利]腺苷酸环化酶抑制剂NB001在制备治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的用途

说明书

本发明提供了一种腺苷酸环化酶抑制剂NB001在制备治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的用途。所述NB001即5‑((2‑(6‑氨基‑9‑H‑嘌呤‑9‑基)乙基)胺基)戊烷‑1‑戊醇，结构式为：。本发明提供了腺苷酸环化酶抑制剂NB001治疗帕金森氏病相关慢性疼痛和焦虑的直接证据，为腺苷酸环化酶抑制剂NB001开辟了在制备用于治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的新用途并揭示了潜在的新治疗策略。

技术领域

本发明涉及腺苷酸环化酶抑制剂用于制备治疗帕金森氏病疼痛和焦虑药物中的用途。

背景技术

帕金森疾病（Parkinson’s Disease，PD）是临床上最常见的神经系统退行性疾病之一，在全球范围内都受到广泛关注，其特征在于运动症状，如震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳。这些症状主要由黑质纹状体多巴胺能神经元缺失引起（Lang和Lozano，1998）。慢性疼痛是一种常见但被忽视的非运动症状帕金森病（Armstrong et al.，2020；Antonini etal.， 2015；Blanchet et al.，2018；Sophie et al.， 2012）。大约30%–83%的帕金森患者感到疼痛。在一部分患者中，疼痛是早期症状甚至比运动症状早几年。由于疼痛症状严重干扰帕金森患者的生活质量，他们在帕金森的治疗中不应被忽视。一般来说，帕金森的疼痛可分为两种类型：由帕金森引起或加剧的相关疼痛，以及非帕金森相关疼痛。但帕金森疼痛的有效治疗一直受困于对其机制了解的有限。

研究表明，慢性疼痛患者与疼痛相关的脑区中，尤其是ACC脑区中腺苷酸环化酶（AC）/cAMP/PKA信号通路高度激活，引发一系列突触可塑性变化(Wei, F., 2002, Hoeger-Bement, 2003, Zhuo, M., 2004, Toyoda, H., 2009)。到目前为止，AC家族的十个亚型已被确定。其中AC1和AC8是两种特异性在神经元中表达的腺苷酸环化酶，由膜结合钙/钙调素激活（Toyoda, H., 2009，Liauw, J., 2005，Sunahara, R.K.，2002），这些酶的活性依赖于细胞内钙离子浓度的增加。

AC1和AC8在神经系统突触可塑性和持续性疼痛中发挥重要的作用(Wei, F.,2002)。AC1比AC8对细胞内钙例子更为敏感；谷氨酸激活NMDA受体主要通过AC1而不是AC8提高细胞内cAMP生成（Xia, Z.,1997, Wang, H., 2007）。因此，AC1是一个很好治疗慢性疼痛的靶点，此作用也在AC1基因敲除（AC1 KO）小鼠得到证实。我们发现，帕金森疼痛、急性肌肉疼痛和慢性肌肉炎性痛等行为反应在AC1 KO小鼠明显减少，证明了AC1在慢性痛中扮演重要的作用(Gong, B., 2007)。

帕金森氏病是临床上主要以运动功能障碍为特征的退行性疾病，除了最直观的运动症状，慢性痛和焦虑等非运动症状也深深地影响着帕金森氏病人。不同的研究统计发现大约有30–95%的帕金森氏病人受到疼痛的困扰，不仅如此，疼痛从帕金森氏病早期到晚期都持续影响着患者，目前已证明阿片类药物（羟考酮/纳洛酮、可待因和吗啡）等常用镇痛药可有效减轻帕金森氏病患者的不同类型疼痛。

帕金森病患者约40%伴有焦虑症状，表现为精神性焦虑和躯体性焦虑。患者常感到莫名其妙的恐惧、害怕、紧张和不安，常坐立不安、心神不定、搓手顿足、踱来走去、小动作增多，注意力无法集中，自己也不知道为什么如此惶恐不安。严重者觉得有某种灾难降临，甚至有濒死感。

另外30%~40%的帕金森病患者伴有抑郁症状，患者会变得经常哀伤、忧郁，对周围的事情漠不关心、易怒、易哭泣，感觉自己身体状况差，有较多不适感等等。由于运动障碍的加重，患者难以完成既往熟悉的工作，使生活质量下降，心理负担加重，从而导致和加重抑郁，而抑郁又会加重患者的运动障碍。