[发明专利]一种巨噬细胞膜仿生光免疫纳米递药系统及其制法

说明书

本发明公开了一种巨噬细胞膜仿生光免疫纳米递药系统及其制法，所述递药系统是将去盐酸的蒽环类抗肿瘤抗生素、光响应剂、阳离子磷脂、中性磷脂和胆固醇形成阳离子脂质体纳米粒，并将其与纯化的巨噬细胞膜通过共挤出的方式制备巨噬细胞膜仿生纳米粒，最后负载于可溶性微针得到；通过结合纳米技术和经皮给药技术将化疗药和光响应剂精准递药至肿瘤部位，弥补了传统纳米递药系统高度依赖于EPR效应在肿瘤部位特异性聚集的缺陷诱发肿瘤细胞免疫原性细胞死亡，激活机体免疫应答，有效抑制乳腺癌实体瘤生长，加速肿瘤细胞死亡进程。

技术领域

本发明涉及一种光免疫纳米递药系统及其制法，尤其涉及一种巨噬细胞膜仿生光免疫纳米递药系统及其制法。

背景技术

乳腺癌已超越肺癌成为全球发病率第一的癌症，威胁全球女性的生命健康。目前乳腺癌的治疗方式主要有化疗、放疗、手术、靶向治疗和免疫治疗，然而，单一疗法具有一定缺陷，比如心脏毒性、耐药性、易复发等，如盐酸化蒽环类抗肿瘤药物具有较强的心脏毒性，容易产生耐药性，会产生全身毒副作用。多模式联合治疗是现有技术目前的研究方向，多模式联合治疗的方法之一为制备纳米递药系统。目前，乳腺癌的治疗手段主要为化疗和手术切除，盐酸阿霉素仍是乳腺癌治疗中的最为广泛使用的一线化疗药物，然而其在使用时引起严重毒副作用造成的患者生存质量下降成为了阿霉素应用中的一大痛点。

然而传统纳米递药系统高度依赖于EPR效应在肿瘤部位特异性聚集。EPR效应的产生，依赖于肿瘤部位良好的血管环境，在部分类型的肿瘤中，如前列腺癌和胰腺癌，血管通透性不高导致EPR效应可能无效，因此需要通过仿生技术对纳米递药系统进行修饰，以增强其靶向性，增强纳米粒在肿瘤部位的蓄积。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种经皮给药、精准递药、生物相容性高、能够抑制肿瘤生长的巨噬细胞膜仿生光免疫纳米递药系统，还提供上述递药系统的制法。

技术方案：本发明的巨噬细胞膜仿生光免疫纳米递药系统，为去盐酸化的蒽环类抗肿瘤抗生素、光热响应剂、阳离子磷脂和胆固醇组成的阳离子脂质体纳米粒和阳离子脂质体纳米粒外表面修饰的巨噬细胞膜形成仿生纳米粒，并将仿生纳米粒负载于可溶性微针针尖上而形成；所述蒽环类抗肿瘤抗生素为柔红霉素、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、米托蒽醌、伊达比星中的一种。

优选的，所述阳离子磷脂与中性磷脂质量比为1：2～2：1；磷脂与胆固醇质量比为8：1～4：1；去盐酸化蒽环类抗肿瘤抗生素和光响应剂质量比为1：15～1：25；磷脂与总药量质量比为7.5：1～45：1；所述巨噬细胞膜与阳离子脂质体质量比为1：2～2：1。

优选的，所述光热响应剂为光敏素、二血卟啉醚、金属酞菁、金纳米粒(AuNPs)、石墨烯、碳纳米棒、硫化铜(CuS)、硫化锌(ZnS)、吲哚菁绿(ICG)、普鲁士蓝、超微型黑磷量子点(BPQD)中的一种。

优选的，所述阳离子磷脂为阳离子磷脂为氯化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基铵(DOTMA)、溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵(DOTAP)、三氟乙酸二甲基-2,3-二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲酰氨基)乙基铵(DOSPA)、溴化三甲基十二烷基铵(DTAB)和溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-二油烯氧基丙基铵(DORIE)中的一种。

优选的，所述巨噬细胞膜来自小鼠单核巨噬细胞白血病细胞(RAW264.7)、骨髓来源巨噬细胞(BMDM)、腹腔来源巨噬细胞(PM)、外周血来源巨噬细胞或诱导多能干细胞来源巨噬细胞中的一种。

上述递药系统的制法，包括以下步骤：

(1)将盐酸化蒽环类抗肿瘤抗生素超声溶解于有机溶剂中，加入三乙胺，通过酸碱中和反应去盐酸化；

(2)将去盐酸化蒽环类抗肿瘤抗生素、阳离子磷脂、中性磷脂、胆固醇超声溶解于有机溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，形成磷脂双分子层，加入含有光热响应剂的水溶液，水化并超声分散，过滤整粒，即得阳离子脂质体纳米粒；