[发明专利]区分复杂生物样品中的甲基化水平

权利要求书

1.计算机处理系统，其用于执行区分来自第一细胞类型的DNA的异常甲基化水平的方法，其中所述方法包括：

(a)针对来自两个或更多个正常个体基线生物体的基线基因组DNA中的多个CpG位点提供所述基线基因组DNA中的每个CpG位点的平均甲基化水平和甲基化水平的标准偏差；

(b)提供测试数据集，其包含：

来自个体测试生物体的第一测试基因组DNA的所述多个CpG位点的甲基化状态，其中所述CpG位点衍生自样品，

(c)针对每个所述CpG位点确定所述第一测试基因组DNA与所述基线基因组DNA之间的甲基化差异，从而提供每个CpG位点的归一化甲基化差异；以及

(d)将每个CpG位点的所述归一化甲基化差异转化为单侧p值；

(e)确定所述第一测试基因组DNA的每个CpG位点的单侧p值的组合的合计甲基化分数。

2.如权利要求1所述的计算机处理系统，其中(a)包括提供来自所述两个或更多个正常个体生物体的所述基线基因组DNA中的所述多个CpG位点的甲基化状态，并且针对每个所述CpG位点确定所述基线基因组DNA的平均甲基化水平和甲基化水平的标准偏差。

3.如权利要求1所述的计算机处理系统，其中所述方法还包括提供第二测试数据集，其包含：

来自所述个体测试生物体的第二测试基因组DNA的所述多个CpG位点的甲基化状态，并且其中所述CpG位点衍生自样品；

针对每个所述CpG位点确定所述第二测试基因组DNA与所述基线基因组DNA之间的甲基化差异，从而提供所述第二测试基因组DNA的每个CpG位点的归一化甲基化差异；以及

将所述第二测试基因组DNA的每个CpG位点的所述归一化甲基化差异转化为单侧p值；

确定所述第二测试基因组DNA的每个CpG位点的单侧p值的组合的合计甲基化分数；以及

比较所述第一测试基因组DNA和所述第二测试基因组DNA的所述合计甲基化分数以确定所述第一与所述第二测试基因组DNA之间的所述合计甲基化分数是否发生变化。

4.如权利要求1所述的计算机处理系统，其中所述方法还包括：

(f)提供训练数据集，其包含：

来自两个或更多个正常个体训练生物体的训练基因组DNA的所述多个CpG位点的甲基化状态，其中所述CpG位点衍生自来自所述正常个体训练生物体的多种不同的细胞类型；

(g)针对每个所述CpG位点确定来自所述正常个体训练生物体的每个训练基因组DNA与所述基线基因组DNA之间的甲基化差异，从而提供每个训练基因组DNA的每个CpG位点的归一化甲基化差异；

(h)将每个CpG位点的所述归一化甲基化差异转化为单侧p值；以及

(i)确定每个训练基因组DNA的每个CpG位点的单侧p值的组合的合计甲基化分数；

(j)使用每个训练基因组DNA的所述合计甲基化分数计算所述训练基因组DNA的平均合计甲基化分数和所述合计甲基化分数的标准偏差，以得到所述训练基因组DNA的所述合计甲基化分数的分布；以及

(k)针对所述训练基因组DNA的所述合计甲基化分数的所述分布评估所述第一测试基因组DNA的合计甲基化分数。

5.如权利要求1至4中任一项所述的计算机处理系统，其中根据以下公式确定特定CpG位点处的所述归一化甲基化差异：

其中Z_i表示识别为i的特定CpG位点的归一化甲基化差异，χ_i表示在所述第一测试基因组DNA或所述训练基因组DNA中的CPG位点i处的甲基化水平，μ_i表示在所述基线基因组中的CpG位点i处的平均甲基化水平，并且σ_i表示在所述基线基因组DNA中的CpG位点i处的甲基化水平的标准偏差。