[发明专利]虚拟筛选配位抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质

说明书

本申请提供一种虚拟筛选配位抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质，该方法包括：获取包含配位弹头集中的至少一个配位弹头的多个候选配体分子；将多个候选配体分子分别与靶标蛋白进行分子对接，获取对接后的多个分子构象；根据多个分子构象中的配位弹头与靶标蛋白的配位中心的距离筛选出第一分子构象集；根据第一结合自由能计算方法获取第一分子构象集各分子构象与靶标蛋白对接后的第一结合自由能，筛选出第二分子构象集；从中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象组成第三分子构象集；根据第三分子构象集确定配位抑制剂。本申请能够提高对配位抑制剂的筛选效率和成功可能性。

技术领域

本申请涉及活性化合物筛选领域，尤其涉及一种虚拟筛选配位抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质。

背景技术

新药设计与开发是一个创造性和探索性的研究工作。药物分子设计是以理性的策略和科学的规划，将具有活性的化合物经过逐步优化，转化为在人体内安全有效且可控易得的化合物，在变换和修饰结构过程中满足对药物多维属性的要求，构建具有预期药理活性的新分子实体。其中，虚拟筛选是先导化合物发现过程中的一种重要手段。虚拟筛选(Virtual Screening,VS)也称计算机筛选，是基于小分子数据库开展的活性化合物筛选。利用小分子化合物与药物靶标间的分子对接运算，虚拟筛选可快速从几十至上百万分子中，遴选出具有成药性的活性化合物，从而大大降低实验筛选化合物数量，缩短研究周期，降低药物研发的成本。然而，在虚拟筛选中，约100万分子通过分子对接产生约1000万的构象，存在预测结果准确率低的问题，不利于筛选获得潜在活性化合物。

发明内容

本申请提供一种虚拟筛选配位抑制剂的方法、装置、设备和计算机可读存储介质，能够提高对配位抑制剂的筛选效率和成功可能性，该方法包括：

获取包含配位弹头集中的至少一个配位弹头的多个候选配体分子；

将所述多个候选配体分子分别与靶标蛋白进行分子对接，获取所述多个候选配体分子分别与所述靶标蛋白分子对接后的多个分子构象；

根据所述多个分子构象中的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离，从所述多个分子构象中筛选出第一分子构象集；

根据第一结合自由能计算方法获取所述第一分子构象集中的各分子构象与所述靶标蛋白对接后的第一结合自由能；

根据所述第一结合自由能从所述第一分子构象集中筛选出第二分子构象集；

从所述第二分子构象集中筛选出第二结合自由能满足第一预设条件和/或配位能量满足第二预设条件的目标分子构象作为第三分子构象集；

根据所述第三分子构象集确定配位抑制剂；

其中，所述第二结合自由能是根据第二结合自由能计算方法计算得到与所述靶标蛋白对接后的所述目标分子构象的结合自由能；

其中，所述配位能量是根据预设配位能量计算方法计算得到所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量。

可选地，所述根据所述多个分子构象中的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离，从所述多个分子构象中筛选出第一分子构象集，包括：

将所述多个分子构象中配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的距离小于距离阈值的候选配体分子的分子构象筛出组成所述第一分子构象集。

可选地，所述第二结合自由能计算方法的计算精度高于所述第一结合自由能计算方法的计算精度，且所述第一结合自由能计算方法的计算速度高于所述第二结合自由能计算方法的计算速度。

可选地，所述预设配位能量计算方法为量子力学方法。

可选地，所述根据预设配位能量计算方法计算得到所述目标分子构象的配位弹头与所述靶标蛋白的配位中心的配位能量，包括：