[发明专利]A型肉毒杆菌毒素复合物、其配制剂和使用方法

说明书

本发明涉及A型肉毒杆菌毒素复合物、其配制剂和使用方法。本发明提供了一种A型肉毒杆菌毒素复合物，其包含HA70组分、HA17组分、HA33组分、NTNH组分和BoNT/A1组分，其中所述肉毒杆菌毒素复合物具有740‑790kDa的分子量。与现有的肉毒杆菌毒素复合物相比，本发明的肉毒杆菌毒素复合物的分子量更小，安全性更高，且具有相当的治疗效果。

本申请是2020年3月31日提交，发明名称为“A型肉毒杆菌毒素复合物、其配制剂和使用方法”，申请号为202080028618.2的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及蛋白质美容用品或药物领域，具体涉及肉毒杆菌毒素复合物。

背景技术

皱纹是衰老的一个指示性标志，可以由对皮肤的环境损害积累的生物化学、组织学和生理学变化引起。另外，其它次要因素也可以引起脸部皱纹的特征性褶、沟和皱(Stegman et al.,The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Surgery,2nd ed.,St.Louis,Mo.:Mosby Year Book:5-15(1990))。这些次要因素包括恒定的重力拉力、皮肤上的频繁且恒定的位置压力(例如，在睡眠期间)和由面部肌肉收缩引起的重复面部运动(Stegman et al.,The Skin of the Aging Face Cosmetic DermatologicalSurgery,2nd ed.,St.Louis,Mo.:Mosby Year Book:5-15(1990))。

已经使用了不同的技术以潜在缓解一些衰老的体征。这些技术的范围包括从含有α-羟基酸和视黄醇的面部保湿剂到外科手术和神经毒素的注射。例如，在1986年，Jean等人开发了一种使用A型肉毒毒素治疗眉间区域运动相关皱纹的方法(Schantz and Scott,InLewis G.E.(Ed)Biomedical Aspects of Botulinum,New York:Academic Press,143-150(1981))。A型肉毒毒素处理皱纹的这种用途导致1992年该方法的发表(Schantz andScott,In Lewis G.E.(Ed)Biomedical Aspects of Botulinum,New York:AcademicPress,143-150(1981))。直到1994年，又报道了脸上的其它与运动相关的皱纹的处理(Scott,Opthalmol,87:1044-1049(1980))。这导致了使用A型肉毒毒素进行美容医疗时代的到来。

据报道A型肉毒毒素是人类已知的最致死的天然生物制剂。肉毒梭菌的孢子存在于土壤中并可在不适当消毒且密封的食品容器中生长。由细菌的摄食引起的肉毒中毒可能是致命的。肉毒毒素通过抑制乙酰胆碱穿过神经肌肉连接处的释放来阻止突触传递，从而起到产生肌肉瘫痪的作用，并且认为肉毒毒素也以其它方式起作用。其作用实质上阻断了通常会引起肌肉痉挛或收缩，导致瘫痪的信号。在过去的十年中，肉毒毒素的肌肉麻痹活性被用来达到各种治疗效果。肉毒毒素的控制施用已经用于提供肌肉麻痹以治疗各种医学病症，例如以骨骼肌过度活跃为特征的神经肌肉病症。用肉毒毒素治疗的病症包括偏侧面肌痉挛、成人发作痉挛性斜颈、肛裂、睑痉挛、脑瘫、颈椎张力障碍、偏头痛、斜视、颞颌关节病症和各种类型的肌肉抽筋和痉挛。最近，肉毒毒素的肌肉麻痹作用已经应用于治疗和美容的面部应用，例如皱纹和面部肌肉痉挛或收缩后果的治疗。

除了A型肉毒毒素形式外，还有7种血清学上不同的肉毒毒素形式，它们也由革兰氏阳性菌肉毒梭菌产生。在这八种血清学上不同类型的肉毒毒素中，可导致瘫痪的七种血清型被命名为肉毒毒素血清型A、B、C、D、E、F和G，这些中的每一种通过用类型特异性抗体中和来区分。每种肉毒毒素蛋白的分子量约为150kD。由于肉毒毒素的分子大小和分子结构，它不能穿过角质层和皮肤结构下部的多层。肉毒毒素的不同血清型在不同动物物种中引起的瘫痪的作用和严重程度和持续时间方面不同。例如，在大鼠中，已经确定A型肉毒毒素的效力是B型肉毒毒素的500倍，如通过瘫痪率测量的。另外，已经确定B型肉毒毒素在灵长类动物中在480U/kg剂量下是无毒的。