[发明专利]一种基于PROTAC原理的HL化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于PROTAC原理的HL化合物及其制备方法和应用，HL化合物由E3配体、连接体和Tau结合配体顺次连接而成，其中，E3配体为来那度胺、马来酰亚胺或桥环化合物；连接体为饱和碳链+三氮唑；Tau结合配体为螺环化合物或东莨菪素。本发明中的HL化合物制备方法简单，所制得的化合物在25～50μM的剂量区间内具有较低的细胞毒性，而在该剂量区间，HL化合物能够有效降解细胞Tau，可以显著降低Tau蛋白的含量，对阿尔茨海默症、额颞叶痴呆、缺血性卒中等神经疾病具有优良的防治效果。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种基于PROTAC原理的HL化合物及其制备方法和应用。

背景技术

蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera，PROTAC)是一种双头分子，能够通过诱导选择性细胞内蛋白水解来除去不需要的蛋白质。PROTAC由两个蛋白质结合部分组成，一个用于结合E3泛素连接酶，而另一个用于结合靶蛋白。通过结合两种蛋白质，PROTAC将靶蛋白带至E3连接酶，导致靶蛋白的标记(即泛素化)，随后被蛋白酶体降解。

泛素化涉及三个主要步骤：活化、偶联及连接，分别由泛素活化酶(E1)、泛素偶联酶(E2)及泛素连接酶(E3)进行。此连续级联的结果是将泛素与靶蛋白共价结合。泛素化的蛋白质最终会由蛋白酶体降解。

PROTAC技术出现于2001年，自此，该技术已被用于几种药物设计：pVHL、MDM2、β-TrCP1、小脑蛋白(cereblon)、及c-IAP1。虽然这些现有技术的PROTAC药物非常有用，但仍需要更好的PROTAC药物。

Tau蛋白是阿尔茨海默症、额颞叶痴呆、缺血性卒中等神经疾病发病通路中的关键蛋白，并参与神经系统中铁稳态和铁死亡的调控，Tau蛋白的磷酸化和异常聚集是其主要致病通路。近年来，利用ASO、siRNA、基因敲除、翻译后修饰调控等方法抑制Tau蛋白异常表达被证实在阿尔茨海默症、额颞叶痴呆、缺血性卒中等神经疾病中起到关键作用，但到目前为止，尚未开发出以Tau蛋白为靶点的有效治疗干预措施。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供一种基于PROTAC原理的HL化合物及其制备方法和应用，以制得一种对Tau蛋白的表达具有良好抑制能力的化合物。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种基于PROTAC原理的化合物，化合物的结构式如式I所示，

其中，E3配体为来那度胺、马来酰亚胺或桥环化合物；连接体为饱和碳链+三氮唑；Tau结合配体为螺环化合物或东莨菪素。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，HL化合物的结构式如式II所示，

其中，0≤n≤6；R为H或卤素。

进一步，R为H或Cl。

进一步，HL化合物为具有如下结构式的化合物中的一种：

本发明还公开了基于PROTAC原理的HL化合物的制备方法，制备方法包括以下步骤：

S1：将如式III和IV所示的化合物按1～2:1的摩尔比共溶于有机溶剂中，然后加入碱，于100～120℃下反应2～12h，得如式V所述化合物；

其中，0≤n≤6；