[发明专利]一种基于PROTAC原理的HL化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种基于PROTAC原理的HL化合物，其特征在于：所述HL化合物的结构式如式I所示，

E3配体-连接体-Tau结合配体

(I)

其中，E3配体为来那度胺、马来酰亚胺或桥环化合物；连接体为饱和碳链+三氮唑；Tau结合配体为螺环化合物或东莨菪素。

2.根据权利要求1所述的基于PROTAC原理的HL化合物，其特征在于：所述HL系化合物的结构式如式II所示，

其中，0≤n≤6；R为H或卤素。

3.根据权利要求2所述的基于PROTAC原理的HL化合物，其特征在于：所述R为H或Cl。

4.根据权利要求3所述的基于PROTAC原理的HL化合物，其特征在于，所述化合物为具有如下结构式的化合物中的一种：

5.权利要求1～4任一项所述的基于PROTAC原理的HL化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：将如式III和IV所示的化合物按1～2:1的摩尔比共溶于有机溶剂中，然后加入碱，于100～120℃下反应2～12h，得如式V所述化合物；

其中，0≤n≤6；

S2：将如式V和VI所示的化合物按1:1的摩尔比共溶于有机溶剂中，再加入L-抗坏血酸钠和五水硫酸铜，于室温下反应3h，得如式VII所示化合物；所加入的L-抗坏血酸钠和五水硫酸铜与化合物V的摩尔比为0.3:0.2:1；

其中，R为H或Cl。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：S1中所用有机溶剂为NMP，所用碱为DIPEA；S2中所用有机溶剂为二甲亚砜。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III经过以下步骤制得：

SS1：将端基二醇化合物、对甲苯磺酰氯和三乙胺按5:10～12:15的摩尔比共溶于有机溶剂中，于室温下反应20～25h，得端基二醇双对甲苯磺酸酯衍生物；

SS2：将等摩尔量的端基二醇双对甲苯磺酸酯衍生物和叠氮钠共溶于有机溶剂中，于室温下反应20～25h，得叠氮醇对甲苯磺酸酯衍生物；

SS3：将叠氮醇对甲苯磺酸酯衍生物和碘化钠按1:2的摩尔比共溶于丙酮中，回流反应1h，即得。

8.权利要求1～4任一项所述的基于PROTAC原理的HL化合物在制备抑制Tau蛋白表达药物中的应用。

9.权利要求1～4任一项所述的基于PROTAC原理的HL化合物在制备治疗神经疾病的药物中的应用。