[发明专利]一种含有奈玛特韦和利托那韦的液体制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，本发明公开了一种含有奈玛特韦和利托那韦的液体制剂及其制备方法与应用。本发明将奈玛特韦、利托那韦和其它赋形剂结合制备得到液体制剂，吸收快生物利用度高，在给药剂量上准确，可根据不同症状精确给予合理的剂量。解决了现有的Paxlovid片剂量较大服用不方便、溶出偏低、生物利用度低且需服用多片的现象，改善了患者的服药依从性，降低了药物毒性。本发明所述含有奈玛特韦和利托那韦的液体制剂的制备工艺简单，无需采用大型设备。本发明所述含有奈玛特韦和利托那韦的液体制剂保留了奈玛特韦和利托那韦的药性，可以用于制备新型冠状病毒的药物。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种含有奈玛特韦和利托那韦的液体制剂及其制备方法与应用。

背景技术

口服给药剂型药物中，多种因素会影响其生物利用度。这些因素包括水溶性、整个胃肠道的药物吸收、剂量强度和首过效应。水溶性是这些因素中最重要的因素之一。当药物具有较差的水溶性时，通常会添加不同的辅料或者制剂来改善药物的水溶性，从而提高其生物利用度。

Nirmatrelvir(奈玛特韦，PF-07321332)化学名：(1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧吡咯烷-3-基]乙基}-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，奈玛特韦可溶于1-丁醇、甲基异丁基酮(MIBK)和乙酸异丙酯。奈玛特韦为白色到浅色的粉末，在乙酸正丙基、乙酸正丁酯和苯甲醚中微溶，在正庚烷和水中极微溶。奈玛特韦是一种口服生物可利用的严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)3CL蛋白酶(3CLpro)抑制剂，对SARS-CoV-2和其他冠状病毒具有潜在的抗病毒活性。

利托那韦(Ritonavir)，化学名：N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲基酯。利托那韦为白色至淡黄棕色粉末，易溶于甲醇和乙醇，微溶于乙腈，难溶于水。利托那韦是一种抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂，广泛与其他蛋白酶抑制剂联合用于治疗和预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。

Paxlovid是一种联合使用的制剂，该药物为组合包装，组合为奈玛特韦(300mg)/利托那韦(100mg)片，辉瑞公司公布了Paxlovid对预防重症COVID-19和降低死亡风险的惊人效果：此前EPIC-HR临床研究表明，在新冠感染症状出现后3～5天内服用，服用5天，可降低高危人群的住院和死亡率近90％。

现有制剂Paxlovid服药不方便，尤其老人的依从性不好。而口服溶液是一种既方便服用，又吸收迅速、起效快、生物利用度高的剂型，对老年患者尤为适宜，至今还没有奈玛特韦和利托那韦复方的口服溶液被开发出来用于临床。另外，与未包衣片剂相比，混悬剂的C_max和AUC_last分别提高了44％和19％。综上奈玛特韦和利托那韦的联合制剂有必要开发成复方口服的液体剂型。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种含有奈玛特韦和利托那韦的液体制剂及其制备方法与应用，以解决现有制剂Paxlovid是一种联合使用的制剂，该药物为组合包装，服药不方便，尤其老人的依从性不好的问题。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种含有奈玛特韦和利托那韦的液体制剂，所述液体制剂包括以下组分：利托那韦、奈玛特韦、潜溶剂、增溶剂、pH调节剂、矫味剂和溶剂。

作为优选，所述液体制剂还包括稳定剂和助悬剂。