[发明专利]治疗肿瘤放疗敏感的多肽化合物

说明书

本发明公开了一种多肽化合物，该多肽化合物能够治疗肿瘤放疗敏感。该多肽化合物以E3泛素连接酶32的Y528/F529/T530/Q531位点为靶点，具有放疗增敏作用，能够成为肿瘤放疗增敏的药物。

技术领域

本发明涉及一种多肽化合物，特别涉及一种预测和调控肿瘤放疗敏感的多肽化合物。

背景技术

放射治疗在通路中发挥重要作用。术后放疗可提高局部控制率，在三阴性乳腺癌(TNBC)中发挥突出作用。然而，放疗抵抗导致TNBC患者会出现较差的预后。最近的研究表明，放疗抵抗机制涉及多种信号通路，包括信号转导及转录激活因子3(STAT3)信号。通过磷酸化Zeste同源物增强子2(EZH2)、与三结构域家族蛋白59(trim59)相互作用或激活Janus蛋白酪氨酸激酶26-8(JAK26-8)可以激活STAT3信号。据报道，通过细胞质中去磷酸化Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)或45－kDa细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TC45)诱导核中去磷酸化，STAT3活性被抑制。此外，STAT3激活提高了三阴性乳腺癌(TNBC13)的放疗抵抗能力。

E3泛素连接酶32(TRIM32)是tripartite motif(TRIM)蛋白家族成员，定义为RING-type E3泛素连接酶家族14-16的蛋白。TRIM32突变或敲除与肢带肌营养不良症2H型(LGMD2H)的发病机制有关。TRIM32在胃癌中高表达，通过诱导蛋白激酶B(AKT)活性促进胃癌生长增殖能力。TRIM32在人肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌和肺癌中也过表达。此外，TRIM32通过其NHL域与音猬因子(SHH)信号的效应子转录因子胶质瘤相关癌基因同源物1(Gli1)结合，并通过其RING指形结构域(RING)域降解，拮抗SHH通路。然而，TRIM32在TNBC抗辐射性中的作用尚不明确。

在本发明研究中，首次发现TRIM32在TNBC细胞和临床组织中高表达。然后，我们通过细胞培养和移植瘤模型揭示了TRIM32在TNBC放疗抵抗中的作用。最后，证明了TRIM32是预测和调控TNBC患者放疗敏感性的新靶点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多肽化合物，该多肽化合物能够治疗肿瘤放疗敏感。该多肽化合物以内TRIM32作为靶点，具有放疗增敏作用。本发明通过动物实验证实该多肽化合物可成为肿瘤放疗增敏的药物。

本发明还提供该多肽化合物在肿瘤放疗方面的应用。该多肽化合物通过结合TRIM32的Y528/F529/T530/Q531位点，拮抗TRIM32发挥结合下游靶点作用，从而达到抗肿瘤作用。

为达上述目的，本发明提供一种多肽化合物，其氨基酸序列为：GTVYFTQGLG(SEQID NO.1)。

优选地，本发明的所述多肽化合物以E3泛素连接酶32的Y528/F529/T530/Q531位点为靶点。

本发明的所述TRIM32的氨基酸序列为：

MAAAAASHLNLDALREVLECPICMESFTEEQLRPKLLHCGHTICRQCLEKL

LASSINGVRCPFCSKITRITSLTQLTDNLTVLKIIDTAGLSEAVGLLMCRSCGR

RLPRQFCRSCGLVLCEPCREADHQPPGHCTLPVKEAAEERRRDFGEKLTRL

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