[发明专利]补体因子B抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种如下式I化合物药学上可接受的盐型、晶型及其制备方法和应用：

本发明要求享有于2022年1月26日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210096073.X，名称为“补体因子B抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用”和于2022年9月9日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211104894.X，名称为“补体因子B抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及补体因子B抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用。

背景技术

补体是免疫系统中一类可溶性模式识别分子，可以行使多种效应功能。在自然条件下，补体成分以无活性的酶原形式存在，多种特异性和非特异性免疫学机制使这些无活性的酶原分解，产生有活性的大片段和小片段。其中，大片段通常停留在病原体或细胞表面，使后者裂解或者加速其清除；小片段离开细胞表面、介导多种炎症反应。补体的激活由两个紧密相随的过程组成，并由此形成补体激活的级联反应。目前已知的补体激活途径主要包括3条：经典途径、凝集素途径、旁路途径。虽然3条补体激活途径的启动机制和激活顺序不同，但是它们具有共同的末端通路。其中，旁路途径的激活不依赖抗原抗体复合物，通常是沉积于细胞表面的C3b与B因子结合，成为易于被血清中D因子分解的状态，在这个过程中B因子被分解成Ba和Bb；然后C3b和Bb组成复合物，成为旁路途径中的C3转化酶C3bBb；在该过程中，补体因子B在补体级联的旁路途径激活中起着早期和核心的作用。这里，C3b既是C3转化酶分解C3之后出现的产物，也是旁路途径C3转化酶的组成部分，由此形成了经典途径和旁路途径相互影响的一种反馈放大机制。当前研究发现血液性、自身免疫性、炎症性和神经变性等多种疾病和补体系统功能异常相关。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种持续溶血的慢性疾病，病因是由于1个或几个造血干细胞经获得性体细胞PIG-A基因突变造成的非恶性的克隆性疾病，属于超罕见血液疾病(Medicine(Baltimore)1997,76(2):63-93)。该疾病的病程可表现为不同程度的溶血加重(阵发性)，慢性或反复急性血管内溶血或随后的静脉/动脉血栓形成，最终导致进展性终末器官损伤和死亡，大多数患者常不典型，发病隐袭，病程迁延，病情轻重不一。

红细胞表面有十余种抑制补体通路活化的蛋白，均通过糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚定在其细胞膜上，统称为GPI-锚定蛋白(AP)，目前认为，PNH的发病机制首先是造血干细胞在一定条件下发生突变并产生糖基磷脂酰肌醇(GPI)缺陷的PNH克隆；然后，由于某些因素(现多认为是免疫因素)，发生造血功能损伤或造血功能衰竭，PNH克隆获得增殖优势，超过正常克隆。GPI接连的多种抗原也造成对PNH细胞生物学行为解释的复杂性，其中最重要的是抑制补体通路活化的蛋白C3转化酶衰变加速因子CD55和膜攻击复合物(MAC)抑制因子CD59与PNH在发病机制、临床表现、诊断和治疗方面关系密切(Frontiers in Immunology2019,10,1157)。CD59可以阻止C9掺入C5b-8复合物中，而阻止膜攻击单位形成，达到抑制补体终末攻击反应的作用。目前认为，PNH的典型表现-血管内溶血和血栓是由于CD59缺乏所致。据报道先天性CD59缺乏症患者，其表现出众多PNH的典型症状，如血管内溶血、血红蛋白尿和静脉血栓等。在PNH患者中，由于GPI合成缺陷导致CD59不能结合到红细胞的细胞膜上，导致其抑制补体通路活化的功能丧失；因此补体通路异常活化的发生并对红细胞进行攻击，导致血管内溶血、血红蛋白尿，以及平滑肌功能障碍等多种临床表现。当前，临床除通过造血干细胞移植重建正常造血功能的治疗方案可治愈PNH外，尚无其它有效的治愈手段。由于造血干细胞移植存在一定风险，并且PNH为良性克隆性疾病，因此控制溶血发作仍然是临床治疗该病的主要策略。目前，仅有依库珠单抗(Eculizumab)被批准用于治疗PNH。然而，许多患者经用依库珠单抗治疗后仍然出现贫血现象，并且许多患者依然需要持续的输血。此外，在用药方式上依库珠单抗需要静脉注射。因此，开发补体途径的新型抑制剂用于PNH的治疗意义重大。