[发明专利]检测生物标志物的表达水平的试剂的应用和药物组合物

说明书

本发明公开了检测生物标志物的表达水平的试剂的应用和药物组合物。所述试剂可用于制备EZH2或EED相关疾病的检测剂、制备测定肿瘤患者对EZH2或EED抑制剂响应性的诊断产品、或制备测定EZH2和/或EED抑制剂对肿瘤治疗效果的诊断产品中。本发明首次发现了EZH2或EED抑制剂联合CDK4/6抑制剂在制备治疗SWI/SNF组分基因突变肿瘤药物中的应用，所述药物组合物中EZH2或EED抑制剂和CDK4/6抑制剂可发挥协同效应，更高效地治疗SWI/SNF组分基因突变肿瘤。

本申请要求申请日为2022年1月27日的中国专利申请2022101005647的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明属于病理学领域，具体涉及特异性检测BMP6、ITGA2、GBP1、FRAS1、MMP2、MMP10、CCL2、MET和FAS中一种或多种的表达水平的试剂在制备EZH2或EED相关疾病的检测剂、制备测定肿瘤患者对EZH2或EED抑制剂响应性的诊断产品、或制备测定EZH2和/或EED抑制剂对肿瘤治疗效果的诊断产品中的应用，以及生物标志组合和一种用于检测BMP6、ITGA2、GBP1、FRAS1、MMP2、MMP10、CCL2、MET和FAS中一种或多种的表达水平的试剂，本发明还提供了一种药物组合物及EZH2或EED抑制剂联合CDK4/6抑制剂在制备治疗SWI/SNF组分基因突变肿瘤药物中的应用。

背景技术

染色质状态的改变在肿瘤的发生发展中发挥了重要作用，也提供了进行干预治疗的可能靶点。组蛋白甲基转移酶多梳复合体(Polycomb Repressive Complex 2,PRC2)包含3个核心亚基：EZH2、SUZ12和EED，其中EZH2是酶活亚基，而EED负责结合甲基化的组蛋白并变构激活EZH2。在淋巴瘤组织中存在EZH2基因的热点突变，使其异常激活并导致组蛋白过度甲基化。目前发现，在多种疾病，例如肿瘤、异常增生疾病和血液疾病中，PRC2蛋白复合体中EZH2、SUZ12或者EED基因可能出现突变或者表达水平变化，这些变化与疾病的发生有相关性，对疾病的发生或进展可能有促进作用。因此，科研人员研发了能够调节PRC2活性的小分子，这类小分子可以直接靶向EZH2或EED，从来用来治疗这些相关疾病。

目前已有研发的EZH2或EED抑制剂，包括已获FDA批准Epizyme公司的Tazveri k^TM，还有恒瑞、辉瑞、诺华等多家公司的小分子(例如SHR2554,PF-06821497,CPI-0209，ORIC-944和MAK683)正在临床实验中。FDA已批准Tazverik^TM可用于治疗滤泡型淋巴瘤或SWI/SNF复合物组分突变的成年上皮样肉瘤患者的治疗。虽然这些抑制剂在SWI/SNF复合物组分蛋白基因突变而引起的肿瘤患者中可具有抗肿瘤活性，但并非所有SWI/SNF组分基因突变的肿瘤都对EZH2或EED抑制剂敏感，因此需要为SWI/SNF组分基因突变的肿瘤患者对EZH2或EED抑制剂的响应性鉴定一种或多种检测标志物，并为可能响应性低的患者鉴定出有效的组合治疗方法。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供的一个技术方案为：一种生物标志物组合A，所述生物标志物组合A包括BMP6、ITGA2和GBP1。

在本发明一较佳实施方案中，所述生物标志物组合A还包括CDKN2A、IL1B、ROB O1和MMP10中的一种或多种。

在本发明一更佳实施方案中，所述生物标志物组合A由CDKN2A、CDKN1A、BMP6、ITGA2、GBP1、ROBO1、MMP10、IL1B、CCL2、FRAS、COL4A5和COL4A6组成。

为解决上述技术问题，本发明提供的一个技术方案为：一种生物标志物组合B，所述生物标志物组合B包括CDKN2A、HLA-B和MMP2。

在本发明一较佳实施方案中，所述生物标志物组合B还包括CDKN1A、IGFBP3、MET和FAS中的一种或多种。