[发明专利]一种盐酸丙美卡因的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸丙美卡因的制备方法，以4‑氯‑3‑硝基苯甲酸起始原料，经过烷氧基化反应、酯化反应、还原反应和酸化成盐步骤，其中：在所述烷氧基化反应中使用正丙醇和氢化钠，IIa、正丙醇与氢化钠摩尔比＝1.0：2.0～3.0：1.4～2.2；在所述还原反应后进行脱色操作。本发明制备得到盐酸丙美卡因，无需进行精制，杂质少，特别是不含杂质F，简单、工艺重现性好、反应条件温和，无需进行精制，未涉及低温、高压反应，对设备要求低，适合大规模的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，特别涉及盐酸丙美卡因的制备方法。

背景技术

盐酸丙美卡因(Proparacaine hydrochloride，CAS：5875-06-9)，名为3-氨基-4-丙氧基苯甲酸2-(N,N-二乙氨基)乙酯盐酸盐，分子式为C1₆H₂₆N₂O₃·HCl，分子量为330.85，其结构式如下所示：

盐酸丙美卡因是一种酯类局部麻醉药物，主要通过降低神经细胞对钠的渗透性，促使神经膜保持稳定，阻断神经电冲动产生与传导，从而发挥麻醉效果，其他局部麻醉药之间较少发生交叉过敏现象，对眼部的刺激轻于同种酯类局部麻醉药盐酸奥布卡因，有更好的眼部耐受性，安全性较高。临床上用于各种眼科手术及眼科检查的表面麻醉，如白内障手术。

关于盐酸丙美卡因的合成路线，目前工业生产中主要是以4-氯-3-硝基苯甲酸和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐为原料，经烷氧基化、酯化、成盐和氢化还原等步骤制备。现有技术关于盐酸丙美卡因的合成报道如下：

专利US3775464记载了以对羟基-4-硝基-苯甲酸为原料，经苯烷基磺酸盐进行羟基烷氧化反应后，在碱性条件下经皂化反应得到中间体4-丙氧基-3-硝基苯甲酸。中间体经过与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐酯化，或二乙基乙醇胺反应、硝基还原得到盐酸丙美卡因。该合成路线需要使用苯烷基磺酸盐作烷氧基化试剂，价格昂贵，且需要经过皂化水解步骤制备中间体，合成步骤比较繁琐，不适合工业化生产。中间体4-丙氧基-3-硝基苯甲酸合成路线如下：

此外，专利US3775464还记载以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，使用正丙醇钠在非质子性溶剂下，烷氧化得到中间体4-丙氧基-3-硝基苯甲酸，再经过i)与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐酯化，在无水HCl酸化成盐，在Pd/C催化将NO₂还原得到盐酸丙美卡因；或ii)中间体首先与氯化亚砜进行酰氯化反应，再与二乙基乙醇胺进行酯化，然后经无水HCl酸化成盐，Pd/C催化还原得到盐酸丙美卡因。该路线需要使用正丙醇钠，其性质极易吸潮，运输和贮存过程极易变质。此外，实验人员发现，使用正丙醇钠制备中间体，杂质含量较高，且有难除杂质产生，影响盐酸丙美卡因终产品质量。此外，该路线采用昂贵的Pd/C贵金属试剂进行氢化，成本较高，不适用于工业化生产。两种方法合成路线如下所示：

路线i：

文献(Identification,synthesis and structural confirmation of process-related impurities in proparacaine hydrochloride)以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，使用正丙醇和氢化钠反应制备中间体，后经与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐酯化、Pd/C催化还原、HCl酸化成盐制备盐酸丙美卡因，并分析了所得产品杂质情况。该合成路线中间体纯化需经过硅胶柱色谱法，操作繁琐，不利于工业化生产。且实验人员发现，该路线放大至中试反应进行时，所得产品杂质较多，需要进行多次纯化，生产成本增加，产率低，难以实现大规模工业化生产。合成路线如下所示：