[发明专利]一种盐酸丙美卡因的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，所述方法包括：以4-氯-3-硝基苯甲酸起始原料，经过烷氧基化反应、酯化反应、还原反应和酸化成盐步骤，反应过程如下所示：

所述的制备方法，具体步骤如下：

S1步骤：在室温下，将4-氯-3-硝基苯甲酸(IIa)溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，将正丙醇和氢化钠溶解在THF(四氢呋喃)中；在搅拌下，控温15～25℃，将含IIa的DMSO溶液滴加至含正丙醇和氢化钠的THF溶液中，控温15～25℃，搅拌反应0.5～4h；反应毕，加入水，用盐酸调节pH＝2～3；过滤，得到粗产物，用乙醇-水重结晶一次，得到4-丙氧基-3-硝基苯甲酸(中间体III)，其中：IIa、正丙醇与氢化钠摩尔比＝1：2.0～3.0：1.4～2.2，IIa与DMSO质量体积比＝1：1～5；氢化钠与THF质量体积比＝1：6～16；

S2步骤：在反应器中加入中间体III、2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐(Ⅱb)、碳酸钾和有机溶剂，升温至60～120℃，搅拌反应0.5～4h，反应毕，降至室温，过滤，往滤液加入乙酸乙酯，搅拌；再加入15％～20％氯化钠水溶液，分液，浓缩有机相得到(中间体Ⅳ)，直接用于下一步，其中，III、Ⅱb与碳酸钾的摩尔比＝1：1.0～1.3：2.0～2.5，III与有机溶剂的质量体积比＝1：4～8；

S3步骤：将中间体Ⅳ分散于反应溶剂中，加入铁粉和氯化铵，升温至60～100℃，搅拌反应0.2～2h，反应完毕后，经脱色操作、浓缩得到丙美卡因(BMKY)，其中，III、铁粉与氯化铵的摩尔比＝1：3.0～4.0：4.0～5.0，所述反应溶剂为水和醇；

S4步骤：将BMKY溶解在有机溶剂中得到BMKY溶液，加入浓盐酸，保温、搅拌析晶，过滤，干燥，得到盐酸丙美卡因(BMKY-HCl)，其中，BMKY与有机溶剂的质量体积比＝1：5～9，BMKY与浓盐酸的质量比＝1：0.28～0.38。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S1步骤中，所述IIa、正丙醇和氢化钠的摩尔比为1：2.2～2.8：1.6～2.0，所述氢化钠与THF的质量体积比为1：8～14，所述IIa与DMSO质量体积比为1：2～4，所述控温优选为15～20℃。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S2步骤中，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)，所述III、Ⅱb和K₂CO₃的摩尔比为1：1.1～1.2：2.1～2.3，升温至70～100℃，III与有机溶剂的质量体积比＝1：5～7，搅拌反应1～3h。

4.根据权利要求1-2所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，所述氢化钠规格含量为60％。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S3步骤中，所述中间体III、铁粉和氯化铵的摩尔比为1：3.2～3.8：4.2～4.8，III、水与乙醇的质量体积比为1：8.0～10.0：0.8～1.2，反应温度70-90℃，搅拌反应0.3～0.8h。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S3步骤中，所述脱色过程包括以下步骤：反应完毕后，降温至室温，加入乙酸乙酯和少量抗氧化剂，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝7～9，过滤，分液，收集有机相；用5％EDTA-2Na溶液洗涤，收集有机相；加入水，用20～30％盐酸，调pH＝3～5，分液，收集水相；往水相中加入活性炭脱色，过滤，收集滤液；往滤液中加入少量抗氧化剂，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝7～9，加入乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，浓缩得到BMKY油状物，所述反应完毕后，过程中加入的乙酸乙酯、5％EDTA-2Na溶液和水的用量相当。

7.根据权利要求1所述的一种盐酸丙美卡因的制备方法，其特征在于，在S4步骤中，所述BMKY与有机溶剂的质量体积比为1：5～9，BMKY与盐酸的质量比为1：0.28～0.38。