[发明专利]苯基和联苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一种苯基和联苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。该类苯基和联苯基取代的五元杂环类化合物的结构如式I所示，还包含其立体异构体、内消旋体、外消旋体、前药、结晶、药学上可接受的盐或它们的混合物。该类化合物具有PD‑L1抑制活性，能够显著抑制PD‑1/PD‑L1蛋白‑蛋白相互作用，阻断PD‑1/PD‑L1信号通路，因此可以用于制备预防和/或治疗肿瘤、感染性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥的免疫调节剂药物。

技术领域

本发明涉及一种苯基和联苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物与应用，尤其涉及一种针对PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用具有抑制活性的苯基和联苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物与应用。

背景技术

免疫逃逸是恶性肿瘤的一种基本生物学特征。在正常生理条件下，人体的免疫系统能够识别出异己分子并及时进行清除。但对于肿瘤患者而言，由于机体免疫能力低下和肿瘤细胞特殊的生物学特征，使得肿瘤细胞可以通过各种不同的机制逃避免疫系统的识别和杀灭，最终得以在体内发生与发展。肿瘤免疫逃逸是一个复杂的病理过程，其中由免疫检查点介导的逃逸机制深受人们关注。

免疫检查点是人体内免疫系统的调节器，由一系列共刺激分子和共抑制分子组成，在机体免疫系统中起重要的调控作用。免疫检查点的共刺激分子主要包括CD27、CD40、OX40、GITR、CD137、OX40和ICOS等，而共抑制分子则主要为CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、VISTA和IDO等。其中，共刺激分子可以增强机体的免疫应答，从而有利于免疫细胞清除异己分子，而共抑制分子则对免疫应答起着负性调节作用，从而维护机体的免疫稳态，避免过度免疫而造成宿主正常组织的损伤。然而，肿瘤细胞却能够利用免疫检查点而实现免疫逃避。其中，常见的逃避机制便是肿瘤细胞通过诱导自身、抗原呈递细胞(APC)和T淋巴细胞等表面过度表达共抑制分子，从而抑制T淋巴细胞的激活。其中，程序性死亡受体1(PD-1)及其配体PD-L1/2作为免疫检查点中重要的共抑制分子受到广泛关注，目前PD-1/PD-L1作为肿瘤免疫治疗的靶点已得到充分的确证。

PD-1除了表达在成熟的T细胞外，还可以低水平表达在胸腺内的CD4^-CD8^-T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞。PD-1有两个配体，其中PD-L1主要表达在成熟的T细胞、B细胞以及一些非造血类型细胞，但PD-L1可以在炎症因子(如IFN-γ、TNF-α和VEGF)的诱导下于多种细胞上表达。PD-L2表达范围相对较窄，主要是在巨噬细胞和DC细胞中表达。当PD-1与其配体结合后会引起胞质区ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，从而通过招募TCR附近的SHP-2磷酸酶，抑制TCR近端激酶的活化，导致TCR-CD3分子和Lck介导的ZAP-70磷酸化水平减弱，进而激活其下游信号通路。PD-1/PD-L对免疫的负调控主要是通过抑制PI3K-AKT和RAS信号通路，阻断对T细胞激活、增殖、功能和生存等具有重要作用的转录因子的活化，如激活蛋白-1(AP-1)、活化T细胞的核因子(NFAT)和NF-κB。另外，还可以通过上调转录因子BATF的表达来抑制T细胞功能。

在正常生理条件下，PD-1/PD-L信号通路可以诱导并维持外周组织在免疫反应时的耐受性，以防止组织发生过度免疫应答。当机体处于病理状态下，PD-1/PD-L信号通路过度激活会抑制免疫刺激因子如IFN-γ、TNF-α和IL-2的分泌与存活蛋白的表达。大量研究表明，PD-1/PD-L信号通路的异常与病毒感染、糖尿病、神经变性疾病、器官移植排斥和自身免疫性疾病等密切相关。