[发明专利]一种肺腺癌脑转移的预测指标及预测方法和应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，公开了一种肺腺癌脑转移的预测指标及预测方法和应用。发现了免疫细胞分布和恶性上皮细胞亚群的差异，即脑转移相关上皮细胞(BMAECs)，并根据BMAECs数量建立了脑转移指数(BM指数)，同时鉴定了BMAECs的标志物S100A9，最后通过实验确定了BM指数与S100A9的表达量对肺腺癌脑转移的预测效力。发现，BM指数越高、肺腺癌组织中S100A9表达水平越高的患者，其发生脑转移的可能性越大，可以作为肺腺癌早期预测其是否会发生脑转移的一种方法。通过公共数据库及北京协和医院神经外科患者的数据，预测和验证了二者在预测肺腺癌脑转移中的作用，有望作为临床上早期预测肺腺癌脑转移的一种方法，为患者提供早期更为个体化的医疗措施干预。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体为一种肺腺癌脑转移的预测指标及预测方法和应用。

背景技术

脑转移(BM)是最常见的颅内恶性肿瘤，死亡率高。肺腺癌(LUAD)是BM最常见的来源，肺癌脑转移患者预后很差，而且治疗选择有限，包括手术切除、放射治疗和针对原发肿瘤(PT)的全身治疗。然而，这些治疗方法并不令人满意。因此，早期识别肺腺癌BM高危患者尤为重要。

目前已有部分研究对肺腺癌脑转移产生的机制和治疗方法进行阐述。例如，有研究表明，肺腺癌患者的年龄、KPS(KarnofskyPerformanceStatus)、颅外转移的存在、脑转移的数量以及EGFR和ALK阳性均与预后相关(Sperdutoet.al，2017)。还有研究报道，在肺腺癌中EGFR突变和野生型患者初次诊断时脑转移的频率无显著差异；而治疗后，带有EGFR突变的患者更可能发生脑转移(Luoet.al，2017)。在一项对原位肺腺癌组织与脑转移灶组织比较研究中发现，与K-ras突变相比，肺腺癌中EGFR突变的状态在原发和转移部位之间相对一致，但仍有少数肺腺癌病例表现出EGFR突变状态的不一致。如果来自转移或复发部位的组织可用于评估靶向治疗，则建议重复分析EGFR突变(Rauet.al，2016)。虽然已有较多的关于肺癌脑转移的机制研究，但其发生的根本原因和机制尚未解释清楚，同时，肺腺癌(LUAD)中BM的细胞来源和驱动因素尚未明确。另一方面，针对肺腺癌脑转移的预测研究也较少。因此，本申请期望借助单细胞提供一种肺腺癌脑转移的预测方法，以供临床工作者应用于早期预测肺腺癌脑转移的可能性，以便更好地对肺癌脑转移高风险的患者进行早期的个体化的医疗措施干预，从而能在一定程度上改善患者本来可能更为较差的预后。

发明内容

针对目前伴有BM的LUAD患者预后较差，且缺乏有效的治疗方案的问题，本发明提供了一种肺腺癌脑转移的预测方法。该方法具体以肺腺癌的BM为研究对象，通过分析比较PT和BM样本的单细胞转录组数据，发现了免疫细胞分布和恶性上皮细胞亚群的差异，即脑转移相关上皮细胞(BMAECs)，进而根据BMAECs数量建立了脑转移指数(BM指数)，并鉴定了BMAECs的标志物S100A9。最后，将BM指数与S100A9的表达量作为肺癌脑转移的早期预测指标，以供临床工作者应用于早期预测肺腺癌脑转移的可能性，更好地对肺腺癌脑转移高风险的患者进行早期的个体化的医疗措施干预，从而获得更好的预后或更久的肿瘤无进展生存时间。

为了达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：

第一方面，本发明提供了一种肺腺癌脑转移的预测指标，其特征在于：所述指标为脑转移相关上皮细胞及S100A9。

进一步，所述S100A9为脑转移相关上皮细胞的标志物。

第二方面，本发明提供了一种肺腺癌脑转移的预测方法，包括以下步骤：

步骤1，获得肺腺癌组织中脑转移相关上皮细胞的数目，然后采用单类logistic回归分析法计算BM指数，以表示脑转移相关上皮细胞的相对丰度；

步骤2，通过分子测序方法获得肺腺癌组织中脑转移相关上皮细胞的标志物S100A9表达量；

步骤3，根据BM指数与S100A9表达量，预测患者发生肺腺癌脑转移的风险。