[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

说明书

本发明公开了一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，该制备方法以吡啶‑3‑甲醛为起始原料，首先发生溴代反应，再与吡啶‑3‑磺酰氯磺胺酰化生成5‑溴‑1‑(吡啶‑3‑基磺酸基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛，继续与2‑氟苯硼酸发生Suzuki偶联反应生成5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酸基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛，最后经过还原胺甲基化、成盐得到富马酸沃诺拉赞。该制备方法避免使用强腐蚀性的溴素、氯化氢等物料，避免使用钯碳、雷尼镍等易燃催化剂，安全性好，且操作步骤少，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

富马酸沃诺拉赞，化学名：1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺单富马酸盐，商品名：Takecab。富马酸沃诺拉赞是由日本武田制药公司研发的一种新型口服的抗胃酸新药，于2014年12月首次在日本上市，用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等。其化学结构式如下：

目前，富马酸沃诺拉赞的合成方法，主要有以下几种：

(1)中国专利CN102421753A公开了富马酸沃诺拉赞的制备方法，其具体合成路线如下：

该路线步骤繁琐，在合成过程中使用了强腐蚀性的氯化氢等物料，对设备的要求高，并且在还原脱氯、氰基还原过程中使用到了钯碳、雷尼镍等易燃物料，存在非常大的安全隐患，工业化生产操作危险系数高，环保压力大。

(2)中国专利CN101300229A公开了富马酸沃诺拉赞的制备方法，其具体合成路线如下：

该合成路线操作繁琐，需要低温反应(-78℃)，且第四步钯碳还原收率较低(18％)，醇氧化成醛用到昂贵的催化剂四正丁基过氧化钌，且反应不易控制，多步采用过柱提纯，不利于工业化生产，反应中还用到氢化钠做缚酸剂，在投料中容易发生喷料，反应中产生氢气，碱性太强，对设备腐蚀性大，副反应多，而且还用到了相转移催化剂，价格昂贵，成本高，不适合工业化放大生产。

(3)余倩盈在富马酸沃诺拉赞的合成及质量标准研究(《上海医药工业研究院》，2017年)中，报道了富马酸沃诺拉赞的制备方法，其具体合成路线如下：

该合成路线步骤繁琐，在合成过程中使用到了强腐蚀性的溴素、氯化氢等物料，对设备的要求高，并且在还原脱氯过程中使用到了钯碳，存在非常大的安全隐患，第六步反应需要低温反应(-78℃)，能耗较大，在最后一步还原酰胺的过程中用到了比较危险的氢化铝锂，不适合工业化生产。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，该制备方法以吡啶-3-甲醛为起始原料，首先发生溴代反应，再与吡啶-3-磺酰氯磺胺酰化生成5-溴-1-(吡啶-3-基磺酸基)-1H-吡咯-3-甲醛，继续与2-氟苯硼酸发生Suzuki偶联反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酸基)-1H-吡咯-3-甲醛，最后经过还原胺甲基化、成盐得到富马酸沃诺拉赞。该制备方法避免使用强腐蚀性的溴素、氯化氢等物料，避免使用钯碳、雷尼镍等易燃催化剂，安全性好，且操作步骤少，适合工业化生产。

本发明的技术方案是：一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)以吡啶-3-甲醛为起始原料，与溴化剂进行溴代反应生成5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(化合物Ⅱ)；

2)碱性催化剂催化下，化合物Ⅱ与吡啶-3-磺酰氯磺胺进行酰化反应生成5-溴-1-(吡啶-3-基磺酸基)-1H-吡咯-3-甲醛(化合物Ⅲ)；