[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

权利要求书

1.一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)以吡啶-3-甲醛为起始原料，与溴化剂进行溴代反应生成化合物Ⅱ；

2)碱性催化剂催化下，化合物Ⅱ与吡啶-3-磺酰氯磺胺进行酰化反应生成化合物Ⅲ；

3)催化剂催化下，化合物Ⅲ与2-氟苯硼酸发生Suzuki偶联反应生成化合物Ⅳ；

4)在还原剂存在下，化合物Ⅳ与甲胺盐酸盐经还原胺甲基化反应，然后与富马酸成盐生成富马酸沃诺拉赞；

2.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征是，所述步骤1)中的溴化剂为Br₂、NBS、CuBr₂中的一种；步骤1)中使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯或丙酮；步骤1)中反应温度为-15～-5℃。

3.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征是，所述步骤2)中的碱性催化剂为t-BuOK、DIEPA/DMAP、三乙胺中的一种；步骤2)所使用的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯和甲醇中的一种或多种；步骤2)中反应温度为40～50℃。

4.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征是，所述步骤3)中的催化剂为PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₄中的一种；步骤3)中所使用的有机溶剂为DMF和水的混合溶剂，步骤3)中反应温度为100～110℃。

5.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征是，所述步骤4)中的还原剂为NaBH₄、NaBH(OAc)₃、NaBH₃CN中的一种；所述还原胺甲基化反应使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述还原胺甲基化反应温度为-5～5℃。

6.如权利要求1-5中任一项所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：

1)向反应容器中加入吡啶-3-甲醛和溶剂乙酸乙酯，降温至-15～-5℃，加入NBS搅拌反应，反应结束后经后处理得到化合物Ⅱ；

2)向反应容器中加入化合物Ⅱ、DIEPA/DMAP和溶剂乙腈，滴加吡啶-3-磺酰氯的乙腈溶液，滴毕，保温40～50℃搅拌反应；反应结束后经后处理得到化合物Ⅲ；

3)向反应容器中加入化合物Ⅲ、2-氟苯硼酸、无机碱、DMF和水的混合溶剂，氮气环境下，加入Pd(PPh₃)₄，升温至100～110℃搅拌反应，反应结束后经后处理得到化合物Ⅳ；

4)向反应容器中加入化合物Ⅳ、甲醇溶剂、三乙胺和甲胺盐酸盐，降温至-5～5℃搅拌反应，再加入NaBH(OAc)₃搅拌反应；反应结束后，经后处理后与富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞粗品，进一步精制得到富马酸沃诺拉赞精品。

7.如权利要求6所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征是，

所述步骤4)经后处理后与富马酸成盐，具体为：反应结束后，滴加水淬灭反应，浓缩反应液，加入碱调节pH 9.5～10.5，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相经水洗至中性后置于乙酸乙酯和DMF的混合溶剂中，加入富马酸，升温至45～50℃保温反应，然后降至室温析出固体得富马酸沃诺拉赞粗品；

所述步骤4)的精制为：将富马酸沃诺拉赞粗品加入甲醇和水的混合溶剂中，升温回流，然后降温析晶得到富马酸沃诺拉赞精品。

8.如权利要求6所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征是，所述步骤1)的后处理为：向反应液中滴加Na₂SO₃的水溶液，搅拌分液，有机相依次经碱洗、盐洗、干燥，减压浓缩，得到化合物Ⅱ。