[发明专利]ASB17在制备用于预防或治疗鼠疫伤寒沙门氏菌导致炎症的药物中的用途

说明书

本发明属于生物医学技术领域，公开了一种ASB17在制备用于预防或治疗鼠疫伤寒沙门氏菌导致炎症的药物中的用途，ASB17通过抑制NLRC4炎症小体的激活起作用。ASB17通过抑制促炎因子pro‑IL‑1β的成熟和分泌起作用。本发明明确了ASB17在鼠疫伤寒沙门氏菌感染中的功能和机制，发现ASB17能够在鼠疫伤寒沙门氏菌感染过程中抑制炎症反应。为揭示ASB17的新功能提供实验依据，为开发新的抗病毒或抗炎靶点提供理论基础。本发明阐明了ASB17抑制鼠疫沙门氏菌介导的NLRC4炎症小体激活机制，为治疗鼠疫伤寒沙门氏菌感染引起的相关疾病提供抗炎新蛋白。

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，尤其涉及一种ASB17在制备用于预防或治疗鼠疫伤寒沙门氏菌导致炎症的药物中的用途。

背景技术

鼠疫伤寒沙门氏菌属革兰氏阴性杆状菌，是一种主要感染人类或动物的肠道病原体，当人或动物摄入了受污染的食物或水后，沙门氏菌到达肠上皮会引发严重的宿主炎症反应并导致胃肠道疾病。根据疾病预防控制中心发布的信息，仅在美国，每年就报告了大约40,000例沙门氏菌病病例，由于缺乏诊断或许多较轻的病例未报告，实际数字据称是30倍或更多。这种疾病主要在幼儿、老年人和免疫功能低下的患者中发现。在美国，每年导致400人因急性沙门氏菌病而死亡。此外，从2001年至2009年，在加拿大爆发的27起与农产品有关的食源性疾病中，细菌感染引发的疫情占总病例的66％，而50％由沙门氏菌引起。现有技术表明，鼠疫伤寒沙门氏菌进入宿主与几种促炎细胞因子的产生有关，例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-8(IL-8)。

炎症小体是先天免疫系统的蛋白质复合物。它在响应外源性病原体或内源性危险信号时会引发炎症反应。炎症小体的激活导致caspase-1或caspase-11的激活，caspase-1/caspase-11可剪切促炎细胞因子，如IL-1β和IL-18，导致焦亡。目前研究比较多的经典炎症小体包括NLRP3,NLRP1b，NLRC4，AIM2和Pyrin炎症小体。

NLRC4炎症小体主要在淋巴组织，特别在髓系细胞中表达，但也在胃肠道，如非造血肠道细胞和肺上皮细胞中表达。因此，NLRC4炎症小体可保护粘膜屏障，如肺、胃和肠，免受细菌侵袭。感染鼠疫伤寒沙门氏菌的NLRC4缺陷型巨噬细胞在激活Caspase-1和分泌IL-1β和IL-18的能力方面存在明显缺陷。此外，在NLRC4缺陷型巨噬细胞中，鼠疫伤寒沙门氏菌诱导的巨噬细胞死亡也有所延迟。

NLRC4炎症小体激活后诱导细胞焦亡，即与Caspase-1激活相关的细胞焦亡，激活的Caspase-1随后剪切并激活proIL-1β和proIL-18，它们是参与宿主炎症反应的促炎性细胞因子。Caspase-1被激活后还能水解并激活一种被称为Gasdermin-D的胞浆蛋白(GSDMD)，切割产生的N-末端片段随后组装成细胞质膜孔。GSDMD的激活会导致细胞膜完整性的丧失，最终导致细胞死亡，即细胞焦亡。与细胞凋亡(经典的程序性细胞死亡)不同，细胞焦亡会导致促炎性胞内成分的溢出，如HMGB1蛋白，这也会在附近的宿主细胞中引起进一步的炎症信号。沙门氏菌感染通过NLRC4激活Caspase-8依赖性途径，诱导ASC-Caspase-8-Caspase-1炎症小体复合物的形成，Caspase-8主要有助于促IL-1β的合成，但不影响NLRC4和Caspase-1驱动的细胞死亡。

ASB17含有两个蛋白锚定重复结构域(ANK)和一个细胞信号抑制因子盒子结构域(SOCS)，是ASB家族成员之一。ASB家族成员在结构上相似，都由N端不同数量的ANK结构域和C端的一个SOCS盒构成。ASB家族属于SOCS超家族，该家族共有70多个成员，所有含SOCS盒的蛋白几乎都能够参与蛋白酶体介导的目标蛋白的泛素化降解。ASB家族蛋白通过靶向特定底物进行蛋白酶体降解来调节细胞因子信号传导和几种肿瘤相关途径。