[发明专利]含镁催产素制剂和应用方法

说明书

本申请涉及含镁催产素制剂和应用方法。公开了用于治疗自闭症谱系障碍、相关障碍和这种障碍的症状的方法和组合物，包括共同给予催产素肽和镁离子。催产素肽和镁离子的共同给予导致对减小患有自闭症谱系障碍的患者中的社交和沟通缺陷的协同或增强效果。

本申请是分案申请，原申请的申请日为2017年4月12日，申请号为201780036185.3，发明名称为“含镁催产素制剂和应用方法”。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年4月12日提交的美国临时专利申请号62/321,654的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)、相关障碍和这种障碍的症状的方法和包含催产素肽和镁离子的组合物。

背景技术

催产素是天然存在的九氨基酸神经肽，主要在哺乳动物下丘脑的室旁核和视上核中产生。它通过分布式神经通路释放到中枢神经系统，并通过垂体后叶进入外周循环。目前，美国批准肌内注射或静脉输注合成催产素以产生或改善子宫收缩从而促进阴道分娩并控制产后出血。从1960年到1997年，鼻内催产素已在美国批准用于刺激乳汁分泌以促进母乳喂养。虽然的鼻喷雾剂应制造商的要求从美国市场撤出，但鼻内催产素是仍然在美国以外的国家诸如瑞士、葡萄牙或巴西等国家销售。最近已经证明了使用催产素肽治疗自闭症谱系障碍。参见WO2004/030524A2和WO2008/042452A1，其公开内容通过引用并入本文。

自闭症谱系障碍在人群中变得越来越普遍，并且典型地由某些行为和特征所识别，如沟通技能和/或社交互动的缺损、缺乏目光接触、和/或无法形成和/或维持社会关系。被诊断患有闭症谱系障碍的儿童和成人可以在不同程度上表现出上述一种或多种行为和特征。在患有自闭症谱系障碍的个体中经常观察到的症状是社交沟通和社交互动中的持续性缺陷、社交焦虑、和受限的重复行为、兴趣、和活动。在自闭症谱系障碍患者中也观察到的其他行为和特征包括对身体接触的厌恶、普遍的焦虑、单调的声音或无法调节声音的音量、未能发展同伴关系、缺乏共享的享受和兴趣以及缺乏社交或情感互惠。其它表现社交和沟通缺陷的障碍可包括社交焦虑障碍、强迫症、社交(语用)沟通障碍、和神经发育障碍，包括但不限于注意缺陷多动障碍、Prader-Willi综合征、Timothy综合征、Fragile-X综合征、Rett综合征、或Williams综合征——其呈现类似于自闭症谱系障碍中呈现的那些症状。患有自闭症谱系障碍的人往往存在沟通缺陷，例如在谈话中不恰当地回应、误读非语言互动、或难以建立适合他们年龄的友谊。此外，患有自闭症谱系障碍的人可能过度依赖惯例、对其环境的变化高度焦虑和敏感、或者强烈关注不适当的物品(例如，无生命的物体和/或对特定主题的狭隘兴趣)。而且，患有自闭症谱系障碍的人的症状广泛变化并且连续，其中一些个体表现出轻微症状，而另一些个体症状非常严重。自闭症谱系障碍和相关障碍患者的社交沟通和社交互动中的核心障碍、或受限的重复行为、兴趣和活动并没有可用的药物治疗，并且仍然迫切需要这种治疗。

催产素已显示改善了自闭症的核心症状，具体为社交和沟通缺陷和关联的焦虑症状。人临床试验已证明鼻内催产素在治疗自闭症谱系障碍、相关障碍和这种障碍的症状中的效力。参见，例如，Yatawara et al.,Mol.Psychiatry2015,1-9；Gorka et al.,Neuropsychopharmacology2015,40(2):278-286；Anagnostou et al.,Mol.Autism2012,3(1):16；Guastella et al.,Psychoneuroendocrinology2009,34(6):917-923。但是，这些试验已显示，自闭症谱系障碍和相关障碍患者必须用催产素治疗的响应变化性很大。因此，需要一种催产素肽制剂，其能够在治疗自闭症谱系障碍和相关障碍中提供更显著的效果。

发明内容