[发明专利]一种共载药胶束及其协同药物体系与制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种共载药胶束及其协同药物体系与制备方法和应用，具体为一种吉西他滨前药与紫杉醇共载胶束，由吉西他滨前药、紫杉醇、寡聚乙二醇组成药物溶液；将药物溶液、聚合物溶液以及寡聚乙二醇的混合液加入缓冲液中，得到吉西他滨前药与紫杉醇共载胶束，可与TLR9纳米激动剂比如纳米CpG高效协同治疗三阴乳腺癌转移的继发性肺癌，其中，CpG通过激活TLR9通路诱导免疫细胞产生I型干扰素，从而诱导Tsubgt;h1/subgt;免疫应答；可通过静脉系统给药，降低了CpG潜在的免疫原性和系统毒性。

技术领域

本发明属于药物技术，具体涉及一种吉西他滨前药与紫杉醇共载胶束和协同体系与应用，可与纳米CpG协同高效治疗三阴乳腺癌转移的继发性肺癌。

背景技术

雌激素受体、孕激素受体和HER2表达阴性的三阴乳腺癌（TNBC）占新发乳腺癌的24%，是最为棘手、最致命的乳腺肿瘤亚型。TNBC复发率高，约36.9%的复发TNBC患者发生肺转移。局部手术联合放疗、全身化疗、靶向治疗和免疫治疗是目前预防和治疗继发性肿瘤的主要手段，但由于缺乏特异性靶向转移细胞的药物和TME很“冷”使TNBC的免疫治疗应答率低。即使是ICB在治疗PD-L1阳性的转移性TNBC患者时的疾病控制率仅为23.8%，中位生存期为18个月，总生存期与化疗相比并没有明显改善，因此，将 “冷”TME“加热”成为TNBC治疗新策略。近年来，人们研发了多种“加热”TME的策略，例如，通过化疗、放疗以及光动力疗法诱导的肿瘤细胞ICD，释放肿瘤抗原、通过免疫细胞的激活和运输、通过免疫抑制细胞的消除或复极化、以及通过重构ECM屏障等。FDA批准PD-L1抑制剂和白蛋白紫杉醇（Nab-PTX）的联合疗法用于PD-L1阳性的转移性TNBC的治疗，疾病缓解率仅为25%，而对PD-L1阴性TNBC患者的疗效甚微。

发明内容

本发明公开了一种吉西他滨（Gem）的前药（HPG）与紫杉醇（PTX）共载胶束和协同体系与应用，可与纳米CpG协同高效治疗三阴乳腺癌转移的继发性肺癌，其中，CpG通过激活TLR9通路诱导免疫细胞产生I型干扰素，从而诱导T_h1免疫应答；可通过静脉系统给药，降低了CpG潜在的免疫原性和系统毒性。

本发明采用如下技术方案：

一种共载药胶束，为吉西他滨前药与紫杉醇共载胶束，包括聚合物胶束、吉西他滨前药与紫杉醇。

一种协同药物体系，包括上述吉西他滨前药与紫杉醇共载胶束、纳米CpG。优选的，纳米CpG为装载CpG的聚合物囊泡。

本发明中，聚合物胶束中，聚合物为亲水段-P(疏水单体-DTC)，或者聚合物为亲水段-P(疏水单体-DTC)、靶向分子-亲水段-P(疏水单体-DTC)；聚合物囊泡中，聚合物为亲水段-P(疏水单体-DTC)-阳离子片段。DTC为现有含双硫五元环功能基团的环状碳酸酯单体，其聚合形成PDTC链段。疏水单体包括环酯单体、环碳酸酯单体，优选的，环碳酸酯单体为其他环碳酸酯单体，比如其他环碳酸酯单体包括三亚甲基环碳酸酯(TMC) ，所述环酯单体包括己内酯(ε-CL)、丙交酯(LA) 或乙交酯(GA)；疏水单体聚合形成其他疏水段，比如PTMC链段、PCL链段。PDTC链段与其他疏水链段组成聚合物的疏水链段。优选的，亲水段为PEG；阳离子片段为PEI片段或者精胺片段，靶向分子为多肽，比如ATN1（Ac-PHSCNK-NH₂）、ATN2（Ac-PhScNK-NH₂）、cRGD（c(RGDfC)）等。作为示例，亲水段-P(疏水单体-DTC)为PEG-P(CL-DTC)，靶向分子-亲水段-P(疏水单体-DTC)为ATN2-PEG-P(CL-DTC)，亲水段-P(疏水单体-DTC)-阳离子片段为PEG-P(TMC-DTC)-SP。