[发明专利]一种醛糖还原酶抑制剂的中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种醛糖还原酶抑制剂的中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)采用甲醇作即作溶剂，也作为亲核试剂，与化合物1亲核取代生成化合物2；(2)化合物2先与CDI生成活性中间体酰基咪唑，丙二酸单叔丁酯与酰基咪唑中间体经亲核加成、消除、脱羧得到中间体3；(3)化合物3经肼解、酮胺缩合得到目标化合物7,8‑二氢‑8‑氧代‑吡嗪并[2,3‑d]哒嗪‑5‑乙酸叔丁酯。本发明所用溶试剂成本更低，后处理更简单方便，采用析晶方式进行纯化，避免了现有技术中采用的柱层析的方式，生产周期缩短，时间成本大大降低，更利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种醛糖还原酶抑制剂的中间体的制备方法。

背景技术

醛糖还原酶是哺乳动物体内催化葡萄糖向山梨醇的转化的一种酶，这个过程是糖尿病后遗症如白内障和神经疾病的主要起因。醛糖还原酶抑制剂是抑制醛糖还原酶(EC1,1,1,21)活性的化合物，醛糖还原酶抑制剂可有效抑制糖尿病病人许多器官中山梨醇含量的异常升高，如ThiazocinA和B等可作为糖尿病并发症的防治药。

Aldose reductase-IN-1是一种醛糖还原酶抑制剂，IC50值为28.9pM，7,8-二氢-8-氧代-吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-乙酸叔丁酯是合成Aldose reductase-IN-1的重要的中间体。申请号为CN103052637A的专利公开了7,8-二氢-8-氧代-吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-乙酸叔丁酯的合成路线，但是该工艺但中所用的溶试剂成本高，后处理方法复杂，不利于工业化生产：

发明内容

本发明的目的在于解决当前工艺但中所用的溶试剂成本高，后处理方法复杂，不利于工业化生产的技术问题。

为了实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案为：设计一种醛糖还原酶抑制剂的中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)采用甲醇作即作溶剂，也作为亲核试剂，与化合物1亲核取代生成化合物2；

(2)化合物2先与CDI生成活性中间体酰基咪唑，丙二酸单叔丁酯与酰基咪唑中间体经亲核加成、消除、脱羧得到中间体3；

(3)化合物3经肼解、酮胺缩合得到目标化合物7,8-二氢-8-氧代-吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-乙酸叔丁酯；

本发明所用溶试剂成本更低，后处理更简单方便，采用析晶方式进行纯化，避免了现有技术中采用的柱层析的方式，生产周期缩短，时间成本大大降低，更利于工业化生产。

优选地，所述步骤(1)中化合物1亲核取代生成化合物2具体包括以下步骤：将无水甲醇加入反应釜，一次性加入化合物1，开启搅拌，升温至50±3℃并维持反应2h，TLC中控原料消失后将反应液于40-50℃减压浓缩至干，所得固体于40-45℃下鼓风干燥5h得到化合物2。

优选地，所述无水甲醇的加入量为15L，无水甲醇的浓度为3.75v/w。

优选地，所述步骤(2)具体包括以下步骤：

(a)室温下将DMF、化合物2依次加入到反应釜中，搅拌2h至溶解澄清，控温20-30℃，分为5批次加入CDI，加毕，保温搅拌2h，TLC检测原料消失，氮气保护暂存；

(b)将DMF、丙二酸单叔丁酯依次加入到另一反应釜中，氮气保护下降温至0-10℃，分批加入无水氯化镁，6h完毕，保温搅拌0.5h；控温20℃以下滴加三乙胺，加毕，将体系自然升温至25℃反应1h，将(a)中所得反应液一次性加入到反应釜中，加毕，保温搅拌5h后TLC显示原料消失；