[发明专利]一种醛糖还原酶抑制剂的中间体的制备方法

权利要求书

1.一种醛糖还原酶抑制剂的中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)采用甲醇作即作溶剂，也作为亲核试剂，与化合物1亲核取代生成化合物2；

(2)化合物2先与CDI生成活性中间体酰基咪唑，丙二酸单叔丁酯与酰基咪唑中间体经亲核加成、消除、脱羧得到中间体3；

(3)化合物3经肼解、酮胺缩合得到目标化合物7,8-二氢-8-氧代-吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-乙酸叔丁酯；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物1亲核取代生成化合物2具体包括以下步骤：将无水甲醇加入反应釜，一次性加入化合物1，开启搅拌，升温至50±3℃并维持反应2h，TLC中控原料消失后将反应液于40-50℃减压浓缩至干，所得固体于40-45℃下鼓风干燥5h得到化合物2。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述无水甲醇的加入量为15L，无水甲醇的浓度为3.75v/w。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)具体包括以下步骤：

(a)室温下将DMF、化合物2依次加入到反应釜中，搅拌2h至溶解澄清，控温20-30℃，分为5批次加入CDI，加毕，保温搅拌2h，TLC检测原料消失，氮气保护暂存；

(b)将DMF、丙二酸单叔丁酯依次加入到另一反应釜中，氮气保护下降温至0-10℃，分批加入无水氯化镁，6h完毕，保温搅拌0.5h；控温20℃以下滴加三乙胺，加毕，将体系自然升温至25℃反应1h，将(a)中所得反应液一次性加入到反应釜中，加毕，保温搅拌5h后TLC显示原料消失；

(c)向另一反应釜中加入冰水，控温小于25℃，将(b)中的反应液加入到冰水中淬灭，之后用浓盐酸调节pH＝2-3，用乙酸乙酯萃取两次，TLC显示水相无产品，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，有机相于45℃下减压浓缩至干，得到化合物3。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤(a)中DMF的加入量为12kg，化合物2的加入量为4.8kg，CDI的总加入量为4.5Kg。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤(b)中DMF的加入量为30L，丙二酸单叔丁酯的加入量为5.1kg，无水氯化镁的加入量为3.2kg，三乙胺的加入量为7.3kg。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤(c)中冰水的加入量为15kg，乙酸乙酯每次用量为10kg，饱和食盐水每次用量为5kg。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)具体包括以下步骤：向反应釜中加入15kg纯化水、1.7kg水合肼并搅拌，控温20-30℃滴加混有化合物3的甲醇溶液，滴毕，保温反应1h，TLC显示原料消失，将体系降温至0-10℃保温析晶1h，过滤，用纯化水淋洗滤饼，固体于40-50℃下真空干燥20h得到目标化合物7,8-二氢-8-氧代-吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-乙酸叔丁酯。