[发明专利]一种具有酸敏感通道抑制作用的石松生物碱化合物与应用

说明书

本发明公开了一种具有酸敏感通道抑制作用的石松生物碱化合物与应用，及其药物组合物与合成方法。属于医药技术领域。本发明的合成制备方法路线新、效率高、能够规模化制备满足生产需求。本发明的石松生物碱系列衍生物具有良好的酸敏感通道选择性抑制作用。可用于制备治疗缺血性中风、神经元损伤、疼痛的药物，或用于制备酸敏感通道抑制剂和镇痛剂。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一类酸敏感离子通道的选择性抑制剂石松生物碱化合物及其药物组合物，与其合成方法及其在制备治疗缺血性中风、神经元损伤、疼痛的药物中的应用。

背景技术

离子通道重要的生理作用使其成为继G蛋白偶联受体(G Protein-CoupledReceptors，GPCRs)和激酶之后的第三类药物靶点。酸敏感离子通道(acid-sensing ionchannels，ASICs)广泛存在于细胞膜上，中枢神经和外周神经元，血管平滑肌细胞(YoderN,Yoshioka C,Gouaux E.Gating mechanisms of acid-sensing ion channels[J].Nature,2018,555(7696):397-401.)。在酸敏感离子通道的几种亚型中，ASIC1a是最敏感和最有前途的治疗靶点之一。酸敏感通道的特征之一是能够被机体炎症和质子等因素调节，其稳态电流与酸化引起的疼痛密切相关，疼痛的程度在一定范围内与ASIC1a电流大小呈正相关。最近的研究证实了酸敏感离子通道在缺血性中风、精神疾病等疾病中扮演重要的角色(Heusser S A,Pless S A.Acid-sensing ion channels as potentialtherapeutic targets[J].Trends in Pharmacological Sciences,2021,42(12):1035-1050.)。在创伤性脑病等疾病中，缺血性中风引起的组织酸化激活神经元酸敏感离子通道，质子过度积累造成酸碱失衡，诱发中风(脑卒中，cerebral stroke)和癫痫发作，是中风的主要致死原因之一。ASIC1a的抑制剂可以调控这些通道的激活与开放，从而缓解病理环境。因此，酸敏感离子通道的抑制剂可作为治疗缺血性中风、神经元损伤、疼痛的候选药物。目前所报道的ASIC1a抑制剂缺乏显著的选择性阻碍了进一步开发，因此发现新的选择性先导化合物具有较大的价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有酸敏感离子通道选择性抑制作用的石松生物碱或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐或溶剂合物，以及其制备方法和可规模化合成的方法，以及含其为活性成分的药物组合物及其在制药中的应用，它们在制备治疗缺血性中风、神经元损伤、疼痛的药物中，或在制备酸敏感通道抑制剂和镇痛剂中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

本发明的第一个方面，提供一种如下结构式所示的石松生物碱类化合物：

本发明的第二个方面，提供第一方面所述的石松生物碱类化合物的合成方法：

a.NH₂Me,AcOH,Et₃N；b.Cu(TBS)₂,then LiCl,DMSO；c.DMDO,,then p-TSA；d.(PPh₃)₂IrClCO,(MeSiH)₂O,then AcOH,NaBH₃OAc；e.Allyl Bromide,then KOH；f.OsO₄,NMO；g.Imidazole,DMAP,TBSCl,(iPrCO)₂O,then HF·Py,then NMO,TPAP；h.酸或碱；

通过上述的技术方案，