[发明专利]一种具有酸敏感通道抑制作用的石松生物碱化合物与应用

权利要求书

1.如下结构式所示的石松生物碱类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐或溶剂合物,

2.以权利要求1所述的石松生物碱类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐、溶剂合物或上述的任一种或任几种的混合物为活性成分，和至少一种药学上可接受的载体所组成的药物组合物。

3.权利要求1所述石松生物碱的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤a，化合物2与胺类化合物缩合成环得到化合物3；

步骤b，化合物3分子内通过铜催化关环然后经路易斯酸介导的去甲酯化得到化合物4；

步骤c，化合物4烯烃用氧化剂氧化成羰基后得到化合物5；

步骤d，化合物5经还原剂将酰胺还原成CH₂得到化合物6；

步骤e，化合物6与烯丙基溴成季铵盐然后重排反应得到化合物7；

步骤f，化合物7烯烃双键用四氧化锇双羟化得到化合物8；

步骤g，化合物8羟基保护，羟基氧化成醛基得到化合物9；

步骤h，化合物9在酸或者碱催化下分子内缩合得到石松生物碱化合物10。

4.如权利要求3所述的石松生物碱的制备方法，其特征在于：

所述步骤a中，所述甲酯化合物2与胺化合物摩尔比为1:1.2-3；溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯苯、苯、甲苯；

步骤b中，所述铜选自三氟甲磺酸铜、乙酸铜、氯化铜或Cu(TBS)₂，路易斯酸选自氯化锂或氯化钠；所述的中间体3与催化剂与路易斯酸的摩尔比为1:0.05-0.2:5-7；溶剂选自DMSO、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈、氯苯；

步骤c中，所述氧化剂选自二甲基过氧化酮、甲基(三氟甲基)二氧杂环丙烷或间氯过氧苯甲酸；所述的中间体4、氧化剂、酸的摩尔比为1:0.8-1.5:0.2-0.8；溶剂选自二氧六环、氯仿、二氯甲烷；

步骤d中，所述还原剂选自Ir(CO)Cl(PPh₃)₂、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃；所述的中间体5、还原剂摩尔比为1:0.05-0.2；溶剂选自二氯甲烷、乙腈；

步骤e中，所述的中间体6、烯丙基溴的摩尔比为1:4-8；溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃；

步骤f中，所述的中间体7、四氧化锇摩尔比为1:0.05-0.2；溶剂选自异丙醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种混合；

步骤g中，溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃；

步骤h中，所述酸或者碱选自对甲苯磺酸、盐酸、醋酸、氢氧化锂、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯；溶剂选自甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃。

5.权利要求1所述石松生物碱类化合物的制备方法,其特征在于该方法包括以下步骤：

(1)干燥的马尾杉全草用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯相得总碱浸膏；

(2)将步骤(1)中的总碱浸膏，用中压液相RP-18划段，甲醇/水10:90-95:5为流动相梯度洗脱，收集流动相为甲醇/水50:50段的洗脱液得到在组分五；

(3)将步骤(2)中的组分五，经过Sephadex LH-20甲醇体系洗脱分离得到石松生物碱类化合物10。

6.权利要求1所述的石松生物碱类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐或溶剂合物,或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗缺血性中风、神经元损伤、疼痛的药物中的应用。

7.权利要求1所述的石松生物碱类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐或溶剂合物,或权利要求2所述的药物组合物在制备酸敏感通道抑制剂或/和镇痛剂中的应用。

8.酸敏感通道抑制剂，其特征在于其以权利要求1所述的石松生物碱类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐或溶剂合物为活性成分。