[发明专利]一种具有酸敏感通道抑制作用的石松生物碱化合物与应用在审

专利信息
申请号: 202211734790.7 申请日: 2022-12-30
公开(公告)号: CN115925627A 公开(公告)日: 2023-04-07
发明(设计)人: 赵勤实;袁再锋;李文艳;欧玉飞;刘菲 申请(专利权)人: 中国科学院昆明植物研究所
主分类号: C07D221/20 分类号: C07D221/20;A61K31/4747;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/04;A61P29/00
代理公司: 昆明祥和知识产权代理有限公司 53114 代理人: 马晓青
地址: 650201 云*** 国省代码: 云南;53
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摘要:
搜索关键词: 一种 具有 敏感 通道 抑制 作用 石松 生物碱 化合物 应用
【权利要求书】:

1.如下结构式所示的石松生物碱类化合物,其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐或溶剂合物,

2.以权利要求1所述的石松生物碱类化合物,其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐、溶剂合物或上述的任一种或任几种的混合物为活性成分,和至少一种药学上可接受的载体所组成的药物组合物。

3.权利要求1所述石松生物碱的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:

步骤a,化合物2与胺类化合物缩合成环得到化合物3;

步骤b,化合物3分子内通过铜催化关环然后经路易斯酸介导的去甲酯化得到化合物4;

步骤c,化合物4烯烃用氧化剂氧化成羰基后得到化合物5;

步骤d,化合物5经还原剂将酰胺还原成CH2得到化合物6;

步骤e,化合物6与烯丙基溴成季铵盐然后重排反应得到化合物7;

步骤f,化合物7烯烃双键用四氧化锇双羟化得到化合物8;

步骤g,化合物8羟基保护,羟基氧化成醛基得到化合物9;

步骤h,化合物9在酸或者碱催化下分子内缩合得到石松生物碱化合物10。

4.如权利要求3所述的石松生物碱的制备方法,其特征在于:

所述步骤a中,所述甲酯化合物2与胺化合物摩尔比为1:1.2-3;溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯苯、苯、甲苯;

步骤b中,所述铜选自三氟甲磺酸铜、乙酸铜、氯化铜或Cu(TBS)2,路易斯酸选自氯化锂或氯化钠;所述的中间体3与催化剂与路易斯酸的摩尔比为1:0.05-0.2:5-7;溶剂选自DMSO、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈、氯苯;

步骤c中,所述氧化剂选自二甲基过氧化酮、甲基(三氟甲基)二氧杂环丙烷或间氯过氧苯甲酸;所述的中间体4、氧化剂、酸的摩尔比为1:0.8-1.5:0.2-0.8;溶剂选自二氧六环、氯仿、二氯甲烷;

步骤d中,所述还原剂选自Ir(CO)Cl(PPh3)2、NaBH3CN或NaBH(OAc)3;所述的中间体5、还原剂摩尔比为1:0.05-0.2;溶剂选自二氯甲烷、乙腈;

步骤e中,所述的中间体6、烯丙基溴的摩尔比为1:4-8;溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃;

步骤f中,所述的中间体7、四氧化锇摩尔比为1:0.05-0.2;溶剂选自异丙醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种混合;

步骤g中,溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃;

步骤h中,所述酸或者碱选自对甲苯磺酸、盐酸、醋酸、氢氧化锂、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯;溶剂选自甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃。

5.权利要求1所述石松生物碱类化合物的制备方法,其特征在于该方法包括以下步骤:

(1)干燥的马尾杉全草用乙酸乙酯萃取,浓缩乙酸乙酯相得总碱浸膏;

(2)将步骤(1)中的总碱浸膏,用中压液相RP-18划段,甲醇/水10:90-95:5为流动相梯度洗脱,收集流动相为甲醇/水50:50段的洗脱液得到在组分五;

(3)将步骤(2)中的组分五,经过Sephadex LH-20甲醇体系洗脱分离得到石松生物碱类化合物10。

6.权利要求1所述的石松生物碱类化合物,其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐或溶剂合物,或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗缺血性中风、神经元损伤、疼痛的药物中的应用。

7.权利要求1所述的石松生物碱类化合物,其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐或溶剂合物,或权利要求2所述的药物组合物在制备酸敏感通道抑制剂或/和镇痛剂中的应用。

8.酸敏感通道抑制剂,其特征在于其以权利要求1所述的石松生物碱类化合物,其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐或溶剂合物为活性成分。

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