[发明专利]一种利奥西呱中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种利奥西呱中间体的制备方法，包括以下步骤：将1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑甲脒盐酸盐、苯丙偶氮丙二腈、第一碱性物质和第一溶剂混合，在60～100℃下反应后降温，待析出晶体后进行第一过滤，得到产物，所述第一碱性物质包括氢氧化钠和/或碳酸钠；将步骤(1)得到的产物、第二溶剂、第二碱性物质、雷尼镍和还原剂混合，在0～50℃下反应后进行第二过滤，取滤液与水混合，待析出晶体后进行第三过滤，得到所述利奥西呱中间体。所述制备方法简便安全、成本低廉，不需要高温高压的设备，得到的利奥西呱中间体的收率和纯度分别在80％和99％以上。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利奥西呱中间体的制备方法。

背景技术

利奥西呱(Riociguat)，化学名为N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，是首个新型的可溶性的鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，可通过不依赖NO的结合位点直接激活sGC，从而催化环磷酸鸟苷(cGMP)的合成，主要用于治疗肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)。目前，已公开的利奥西呱的合成方法中，大都经过中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺(化合物IV)来合成利奥西呱。

CN1330649C报道以1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐和苯丙偶氮丙二腈为起始原料，在甲醇钠作用下经环合反应得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基重氮-1-基]嘧啶-4,6-二胺，然后经过雷尼镍高压催化氢化还原制备制备2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺。

CN105461715A报道了一种常压下催化加氢制备高纯度利奥西呱中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的合成工艺，首先将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐、苯丙偶氮丙二腈和强碱加入到反应瓶中，然后加入DMF，升温至100～120℃反应10～15h，经处理得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基重氮-1-基]嘧啶-4,6-二胺；接着将所得化合物，氯化铵和铁粉加入到反应瓶中，加入乙醇/水混合溶液，加热回流6～10h，经处理得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺。

CN108069960A报道以1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐和苯丙偶氮丙二腈为起始原料，在使用甲醇钠溶液代替固体甲醇钠做碱的条件下经环合反应得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基重氮-1-基]嘧啶-4,6-二胺，然后使用大量的水合肼作为还原剂，在雷尼镍催化下常压氢化还原制备2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺。

但上述合成方法中仍存在以下问题：(1)高压下催化加氢，危险系数高，工业化生产中需要专用的高压反应设备，不利于工业化大生产，反应产品收率低，含量低，杂质多，某些杂质易带到最终产品，导致最终产品新增杂质多，纯化困难；(2)使用铁粉-氯化铵为还原剂，可避免使用高温高压催化氢化设备，但是铁粉在乙醇/水体系会产生大量铁泥，且与水反应生成粘稠的固体盐，难于过滤，后处理非常困难；同时氯化铵容易导致残渣增加，使得产品纯度降低，杂质增加，不适合工业化生产；(3)常压下使用水合肼或甲酸铵作为还原剂，可避免使用高温高压催化氢化设备，但是使用大量的水合肼在较高的温度下常压反应，会产生大量的气体，对安全生产存在着较大的隐患，同时原料及产物难溶于醇溶剂中，不易过滤及分离催化剂，后处理非常困难，同时大量水合肼在较高的温度下与催化剂作用，所得产物颜色变深变黑，使得产物纯度降低，导致杂质增加，纯化困难，且反应产品收率低，不适合工业化生产，使得该步成为限制工业化大生产的主要因素。

发明内容