[发明专利]氮杂四并环化合物及其药物组合物和应用

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及氮杂四并环化合物及其药物组合物和应用，所述化合物为如式I所示的氮杂四并环化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药，所述R₁～R₄以及L₁、L₂、L₃、L₃和A基团如说明书所定义。本发明所述的化合物及包含其的药物组合物具有良好的SOS1抑制活性，因此可作为SOS1抑制剂，并用于制备成治疗和/或预防由SOS1过度表达的疾病如癌症的药物，从而广泛应用于医药领域中。本发明中的氮杂四并环化合物表现出优良的生物活性及可成药性，极具药物开发前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类氮杂四并环化合物、包含该类化合物的药物组合物及其在医药领域中的应用。

背景技术

RAS家族GTP酶KRAS突变能驱动癌症的发生，研究表明约40％的结直肠癌，80％的肺癌和90％的胰腺腺癌患者体内检测到KRAS突变。SOS1(Sevenless homolog 1)属于鸟嘌呤核苷酸交换因子，是KRAS的关键调控因子。SOS1直接参与与非活性KRAS的蛋白-蛋白相互作用(PPIs)，促进GDP交换到GTP，并导致下游信号网络(如RAF/MEK/ERK通路)的过度激活。研究表明SOS1的GEF活性在KRAS突变癌细胞中起重要作用(Jeng等人,Nat.Commun.,2012,3:1168)。除此之外，SOS1的重要性还在于参与在癌症中的RAS家族蛋白信号传导的激活中。SOS1通过与衔接蛋白Grb2相互作用，其形成的SOS1-Grb2复合物作用于激活的/磷酸化的受体酪氨酸激酶。因此，化学阻断SOS1-KRAS相互作用最近被认为是治疗KRAS驱动的癌症的有效方法。

目前，对SOS1抑制剂的研究大多数处于临床前研究，能够成功上市的SOS1抑制剂还十分缺乏，因此开发新型高效的SOS1抑制剂十分重要。本发明公开了氮杂四并环化合物作为新型SOS1抑制剂的制备方法及其在医药方面的应用。本发明公开的SOS1抑制剂，其与SOS1催化位点结合并且同时防止与RAS家族蛋白的相互作用及其激活。这导致对SOS1与RAS家族蛋白、特别是KRAS(具有低单位数纳摩尔IC50活性)的相互作用的显著抑制作用，并且因此显著降低KRAS突变体癌细胞系中的ERK磷酸化。

发明内容

发明要解决的问题

本发明旨在提供一类结构新颖的用作SOS1抑制剂的氮杂四并环化合物，其表现出对肿瘤细胞很好的抑制活性，且成药性好，具有广阔的药物开发前景。

用于解决问题的方案

第一方面，本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药：

其中，

A选自C₆-C₁₀芳基、5至6元单环杂芳基或9至10元二环杂芳基，且其中所述芳基、单环杂芳基和二环杂芳基各自任选地被至多m个独立的R₄取代，其中m独立地为0至5中的任一整数；

X和Y各自独立地选自CR₇或N；

Z₁和Z₂各自独立地选自-O-、-CR₇-或-NR₇-；