[发明专利]一种氘代吲唑类MAPK抑制剂药物及用途

说明书

本发明公开了一种氘代吲唑类MAPK抑制剂，如下式I所示：本发明涉及氘代吲唑类MAPK抑制剂、其药物组合物及用途，具有优异的MAPK抑制活性和抗肿瘤活性，同时能够改善MAPK抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及氘代吲唑类MAPK抑制剂药物及用途。

背景技术

MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)通路有三级的信号传递过程：MAPK，MAPK激酶(MEK或MKK)以及MAPK激酶的激酶(MEKK或MKKK)。这三种激酶能依次激活，共同调节着细胞的生长、分化、应激、炎症反应等多种重要的生理/病理效应。MAPK通路有4种主要的分支路线：ERK、JNK、p38/MAPK和ERK5。其中，JNK和p38功能相似，跟炎症、凋亡、生长都有关；ERK主要管细胞生长、分化，其上游信号是Ras/Raf蛋白。丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号途径作为细胞中十分关键的信息传递链，由细胞内广泛表达的Ser/Thr蛋白激酶，参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等一系列细胞生理活动，是诱发肿瘤产生的关键蛋白。

目前，多个MAPK通路抑制剂被应用于治疗肿瘤患者，如靶向KRAS G12C突变蛋白的药物AMG 510，靶向RAF蛋白的达拉菲尼和维莫非尼，靶向MEK蛋白的曲美替尼。

因此寻找一种有效结构的MAPK通路抑制剂将为癌症的治疗新的方向和启示。

发明内容

本发明提供了氘代吲唑类MAPK抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，可以有效提高MAPK抑制活性和抗肿瘤活性，同时能够改善MAPK抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用

为了实现上述目的，如本发明所述一种如下式I所示的MAPK抑制剂的氘代吲唑类化合物及其药学上可接受的盐：

其中R1选自

R2选自氢或/

R3选自氟或

本发明所述的MAPK抑制剂的氘代吲唑类化合物及其药学上可接受的盐，包括以下结构：

本发明所述MAPK抑制剂的氘代吲唑类化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。

本发明所述的氘代吲唑类化合物及其药学上可接受的盐，包括其在制备抗肿瘤药物中的应用的应用。

本发明所述的氘代吲唑类化合物及其药学上可接受的盐，包括氘代吲唑类化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。

本发明所述的氘代吲唑类化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明提供一类氘代啶酰胺类MAPK抑制剂药物，具有优异的MAPK抑制活性和抗肿瘤活性，同时能够改善MAPK抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：化合物1的合成

化合物1的合成路线如下：

中间体1-6可以参照专利WO2007089646的方法可制得；

中间体7的合成