[发明专利]一种导致MRD52型智力障碍的致病基因ASH1L突变位点的应用及检测试剂和应用

说明书

本发明提供了一种导致MRD52型智力障碍的致病基因ASH1L突变位点的应用及检测试剂和应用，属于体外检测技术领域。本发明通过外显子组测序技术首次发现ASH1L:NM_018489.3:exon3:c.1304delC:p.P435Rfs*22和/或exon3:c.3665dupA:p.R1223Efs*6位点突变导致MRD52型智力障碍。本发明检测基因ASH1L突变位点的试剂用于筛查或诊断MRD52型智力障碍，以指导患者治疗和优生优育，为MRD52型智力障碍的发病机制研究提供了新的基础和途径，为MRD52型智力障碍的治疗提供新的理论依据，为治疗MRD52型智力障碍提供可能的药物靶点。

技术领域

本发明属于体外检测技术领域，具体涉及一种导致MRD52型智力障碍的致病基因ASH1L突变位点的应用及检测试剂和应用。

背景技术

根据美国智力障碍协会(American Association on Mental Retardation)对智力障碍(mental retardation，MR)的定义，先天性智力障碍主要是由中枢神经系统发育异常引起的并可能伴有代谢紊乱等症状的复杂性疾病，患者通常在18岁以前表现出智力和行为等方面的明显缺陷。据统计，智力障碍患者占总人口的1％～3％，男女比例为1.4～1.6:1。智力障碍是一大类具有高度临床和遗传异质性的神经发育障碍性疾病，智力障碍是全球儿童主要致残原因之一，其病因复杂，涉及遗传和环境等多种因素，临床表现复杂多样，异质性强。其中遗传因素占50％，在中重度智力障碍患者中尤为突出，遗传因素包括染色体数目和结构异常、单基因病、线粒体病、多基因和(或)表观遗传异常等。目前在人类孟德尔遗传数据库(OMIM)中，与智力障碍相关的基因有数百个，其中常染色体显性遗传占智力障碍比例为13％～20％；另外，先天性代谢缺陷疾病多为常染色体隐性遗传，占智力障碍的1％～55％；X连锁智力障碍占男性智力障碍患儿的10％～12％。

MRD52型智力障碍(autosomal dominant intellectual developmentaldisorder-52,MRD52)(MIM 617796)，是一种常染色体显性遗传智力障碍；主要表现为：全面发育迟缓、自闭症行为、焦虑、多动、失语、智力残疾、癫痫发作、全身性肌张力减低、面部形状异常、喂养困难等。

MRD52型智力障碍致病基因ASH1L(MIM 607999)定位于染色体1q22，基因全长227.5kb，包含28个外显子和27个内含子，编码2964个氨基酸组成的ASH1L蛋白。ASH1L作为Trithorax蛋白家族中的一员，ASH1L基因编码催化组蛋白3赖氨酸甲基化的转移酶，参与神经系统功能的调节。ASH1L基因突变可导致皮层神经元的树突棘密度异常增加，正常的神经元在学习后会迅速削减突触，而在神经元中出现ASH1L基因缺失则会极大降低学习过程对于突触的削减能力，在脑内遗留下更多的很可能与学习的信息无关的突触，从而降低了大脑对关键信息的分辨能力，导致智力低下等。

基因突变是导致MRD52型智力障碍发生发展的重要遗传基础，基因诊断是确诊MRD52型智力障碍的金标准。临床上需要针对不同突变建立相应的检测技术并用于明确病因和疾病诊断，目前临床用于诊断智力障碍发生发展的致病基因十分有限，例如公开号CN113151445A的专利公开了一种智力障碍疾病相关的ATRX基因的突变位点，并基于该突变位点开发用于辅助诊断智力障碍疾病的试剂盒。然而目前，尚未检索到导致MRD52型智力障碍的致病基因ASH1L突变位点。

此外，现有技术中对基因突变位点基因型的检测，可以采用其他方法限制性酶切片段长度多态性、单链构象多态性、等位基因特异的寡聚核苷酸杂交等等，但这些检测方法均不能同时满足定性、定量及明确突变基因的序列的目的。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种导致MRD52型智力障碍的致病基因ASH1L突变位点的应用，开发新型的导致MRD52型智力障碍致病基因的突变位点，为突变位点为靶点的药物筛选、药效评价及靶向治疗提供新的技术支持。