[发明专利]一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及药物技术领域，提供了一种新型EGFR‑TKIs、制备方法、药物组合物及其应用。该新型EGFR‑TKIs为具有式Ⅰ结构的化合物：。本发明提供的新型EGFR‑TKIs化合物具有较高的EGFR抑制活性，且毒副作用较小，通过抑制EGFR活性，可以有效治疗、缓解和/或预防癌症，对研究癌症药物的开发有重要的意义。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用。

背景技术

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡密切相关，是治疗非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer, NSCLC）的重要靶点。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）可显著改善EGFR（酪氨酸激酶型受体）阳性突变的非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期，但是EGFR-TKIs会阻断皮肤和胃肠道中的EGFR调节途径，并引起相关起不良反应，如皮肤病、腹泻、肝毒性、口腔炎、间质性肺病和眼毒性等。虽然第一代和第二代EGFR-TKIs对早期肺癌和早期突变具有一定治疗效果，但是第一代和第二代EGFR-TKIs因选择性差等原因，在临床用药上不得不通过加大使用量来达到药物作用的有效浓度，而在加大使用量的同时容易致使人体产生严重的毒副反应，从而引起各种严重的皮肤反应和其他不良反应，例如腹泻、肝毒性等，这些都会对患者的生活质量和依从性产生不利影响，并且不可避免地存在耐药性问题。

由于第三代EGFR-TKIs（用于治疗转移性表皮生长因子EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌）不可逆地与某些突变的EGFR结合，其所需用药浓度相比第一、第二代EGFR-TKIs的用药浓度低约九倍，对人体的皮肤反应和其他副作用相对温和。但是，目前市售的第三代EGFR-TKIs出现C797S顺式突变，临床上仍存在不良反应和耐药性的问题。因此，亟需研究开发一种药效好、抑制活性高、毒副作用小的新型EGFR-TKIs。

发明内容

本发明实施例为了寻找新型的具有更好的EGFR抑制活性和低毒副作用的化合物，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对EGFR的抑制活性高，且毒副作用小的新型EGFR-TKIs化合物，并且研究了这一类化合物的耐药性，通过抑制EGFR活性，可以有效治疗、缓解和/或预防癌症，对研究癌症药物的开发有重要的意义。

本发明实施例的第一方面，提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物：

其中，W、Q各自独立地代表碳或氮；

Y、Z各自独立地代表碳、氮、氧或硫；