[发明专利]一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用

权利要求书

1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，W代表碳或氮，Q代表碳，Y代表氮，Z代表氧；

R₁代表甲基，R₂代表氢、氟、氰基或甲基；

R₃代表取代或不取代的C₁-C₄烷基；

R₄代表取代或不取代的C₁-C₄烷基、取代或不取代的C₃-C₇杂环基；

A₁、A₂连接代表取代或不取代的C₃-C₇杂环基或C₅-C₁₂杂螺环；

A₃代表取代或不取代的C₃-C₇杂环基；

所述具有式Ⅰ结构的化合物选自如下化合物：

。

2.根据权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

式中，W、Q、Y、Z、A₁、A₂、A₃、R₁、R₂、R₃、R₄中的定义同权利要求1中对W、Q、Y、Z、A₁、A₂、A₃、R₁、R₂、R₃、R₄的定义；

中间体Ⅴ的合成：

具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ与具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ于第一催化剂、第一种碱和第一配体存在的第一溶剂中，在第一反应温度下反应生成具有式Ⅴ结构的中间体Ⅴ；

中间体Ⅶ的合成：

具有式Ⅳ结构的中间体Ⅳ与具有式Ⅴ的化合物Ⅴ于第二催化剂、第二种碱和第二配体存在的第二溶剂中，在第二反应温度下反应生成具有式Ⅶ结构的中间体Ⅶ；

化合物Ⅰ的合成：

具有式Ⅵ结构的中间体Ⅵ与具有式Ⅶ结构的化合物Ⅶ于第三种碱存在的第三溶剂中，在第三反应温度下反应生成具有式Ⅰ结构的化合物Ⅰ。

3.根据权利要求2所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅴ的合成步骤中，所述第一反应温度为50℃~120℃；

所述第一催化剂为三二亚苄基丙酮二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯中的至少一种；

所述第一种碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种；

所述第一配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种；

所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；

所述中间体Ⅶ的合成步骤中，所述第二反应温度为50℃~120℃；

所述第二催化剂为三二亚苄基丙酮二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯中的至少一种；

所述第二种碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种；

所述第二配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种；

所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；

所述化合物Ⅰ的合成步骤中，所述第三反应温度为135℃~145℃；

所述第三种碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

所述第三溶剂为N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。