[发明专利]一种米格列醇的结晶制备方法

说明书

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种制备米格列醇的结晶方法。该方法采用溶析和冷却耦合结晶的技术，所述方法包括如下步骤：(1)将米格列醇溶液降温至恒定温度，随后加入反溶剂的晶种悬浮液进行恒温养晶；(2)养晶结束后继续降温，并在降温的过程中缓慢加入反溶剂，反溶剂滴加结束后再次恒温养晶，得到米格列醇晶体。通过该方法得到的米格列醇产品呈块状，纯度达到99.8％以上，收率在95％以上，产品粒度分布Dv(90)在100‑200μm，Dv(50)在40‑120μm。

技术领域

本发明属于医药结晶技术领域，涉及一种制备米格列醇的结晶方法。

背景技术

目前，糖尿病是仅次于肿瘤和心脑血管病的常见疾病，是21世纪影响人类健康的主要疾病。糖尿病在临床上的分型有I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)两种。据国际糖尿病联合会的统计数据，每十一个成年人中就有1个患有糖尿病，并且在这些患者中，90％的属于II型糖尿病，另外全球卫生费用支出的10％都用于糖尿病的治疗。糖尿病的危害主要来源于并发症，并且其发病率很高。研究数据表明，糖尿病发病后10年左右，将有30％～40％的患者至少会发生一种并发症，且并发症一旦产生，药物治疗很难逆转，因此强调尽早预防糖尿病并发症。

众所周知，米格列醇(Miglitol)是一种α-糖苷酶抑制剂，其主要应用于治疗II型糖尿病。其结构类似于葡萄糖，通过竞争抑制位于小肠上的α-葡萄糖苷酶，延缓食物中的碳水化合物水解为葡萄糖的进程，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，进而降低餐后血糖，同时减少糖尿病并发症的发生。另外该药物副作用较小，疗效显著，受到糖尿病患者的一致认可。

在医药产品中固体药物制剂约占70％～80％，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等，涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。多数固体制剂在制备过程中需要进行造粒以改善粉体性质，从而满足产品质量和粉体操作的需求。粉体的基本性质包括：粒度及粒度分布、粒子的基本形貌、比表面积、孔隙率和密度、流动性和充填性，以及吸湿性等。这些性质会影响制剂工艺的效率，同时也影响着产品的质量。粉体性质对制剂工艺的影响主要有混合均匀度、固体制剂分剂量以及充填性等。粉体性质对制剂质量的影响主要有崩解性、溶出度、生物利用度、疗效等。

米格列醇的粉体性质对于后续制剂阶段来说是至关重要的。在实验过程中我们发现，米格列醇作为一种糖醇类物质，具有以下特点：水溶液黏度高，累积过饱和度高导致容易爆发成核和快速生长等，导致产品聚结严重、粒度大、分布宽，从而影响制剂所以如何优化该产品的结晶工艺，得到不聚结，粒度分布窄，粒度均一的产品，改善其粉体性质，从而简化后续制剂工艺成为一大难点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种米格列醇的结晶制备方法，利用本发明中提到的方法，可以稳定制备粒度分布Dv(90)在100-200um，Dv(50)在40-120μm的晶体产品，且呈正态分布，纯度在99.8％以上，收率在95％以上。

为达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的目的之一在于提供一种米格列醇的结晶制备方法：

(1)将米格列醇溶液降温至恒定温度，随后加入反溶剂的晶种悬浮液进行恒温养晶；

(2)养晶结束后继续降温，并在降温的过程中缓慢加入反溶剂，反溶剂滴加结束后再次恒温养晶，得到米格列醇晶体。

优选地，步骤(1)所述米格列醇溶液的浓度为0.5-3.0g/mL。例如以水为1mL计，米格列醇的用量为0.5g，1.0g，1.5g，2.0g，2.5g，3.0g。

优选地，所述米格列醇的水溶液是通过将米格列醇置于水中50-80℃溶解得到的。

优选地，上述溶解过程是在搅拌条件下进行的。