[发明专利]一种光催化的恩/达格列净前体及其合成方法

说明书

本发明公开了一种光催化的恩/达格列净前体及其合成方法，包括以下步骤：1)将溴代芳烃底物I、溴代葡萄糖底物II、[Ir]光催化剂、[Ni]金属催化剂、还原剂、添加剂和极性溶剂混合后，在室温，光照，氮气氛围下反应，得到恩/达格列净的中间体III；2)步骤1)所述中间体III进一步的脱去保护基，再通过柱层析或者重结晶纯化后，得到成品恩/达格列净；本发明方法操作简单，室温即可反应，具有操作简单，产率高，立体选择性好等优点，且克级实验证明了其存在大量制备的潜力。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种光催化的恩/达格列净的中间体，同时，还涉及该中间体的合成方法。

技术背景

碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂是一类新型抗糖尿病药物，其作用机制为通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使得过量的葡萄糖从尿液中排除，直接降血糖。这类药物不仅能够起到控制血糖水平的作用，在最新的研究中发现，SGLT-2抑制剂适应于成人心衰患者，降低心血管死亡和心衰恶化的风险，并改善心衰症状，目前恩/达格列净均已经获得美国FDA的批准降低成人HFrEF患者的心血管死亡和心衰住院风险，无论患者伴或不伴糖尿病。

目前报道的碳-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂的合成方法主要有两类：1.以溴/碘代芳烃为原料，制备相应的有机金属试剂(芳基锂/镁试剂)，进一步的和葡萄糖酸内酯衍生物反应，构架药物分子骨架，随后通过脱保护基，甲基化，还原得到目标产物(US20060258749A1、WO2011039107A1)；2.以碘代芳烃为原料，制备相应的有机金属试剂，进一步的和溴代葡萄糖衍生物反应，随后脱保护得到目标产物(CN105399735A，CN106905305A，石克金等.恩格列净合成工艺改进.中国医药工业杂志49.8(2018):4，D.Yi,et al,Org.Lett.2018,20,7,1936–1940)。两种路线中，均涉及到将卤代芳烃制备为相应的有机金属试剂这一步骤，对反应温度，氧气，水分含量要求高。前者路线步骤繁琐，收率较低，整体效率较低，但是路线成熟，目前已被大规模应用于生产。后者为改进路线，具有步骤少的优势，但是原料仅限于碘代物，路线成本依旧很高，因此有待进一步改进。

光催化的还原偶联反应能直接实现两个亲电试剂之间的交叉偶联，从而构建碳碳键，反应条件温和，选择性好。但是目前的研究主要集中在理论研究部分，实际应用较少。2016年MacMillan和雷爱文教授先后报道了光催化的还原偶联反应，实现了溴代芳烃和溴代烷烃之间的还原偶联反应，但是其底物范围存在一定的局限，官能团兼容性较差，对于氨基，羟基不能很好的兼容。故难以将其进一步的应用到药物合成当中(P.Zhang,et al,J.Am.Chem.Soc.2016,138,8084-8087；Z.L.Duan,et al,Org.Lett.2016,18,4012-4015)。基于此反应机理，本发明发展了恩/达格列净的光催化还原偶联合成法，步骤简单、成本低、原子经济性高、适宜于工业化生产。

发明内容

针对现有方法的不足，本发明的目的在于提供了一种光催化的恩/达格列净前体及其合成方法，具有反应条件温和，操作简单，产率高，立体选择性好，副产物少，原料稳定易存储(没有使用活性较高的有机金属试剂)，反应易于调控(无光照即反应停止)，可大量制备等优点。

为了实现上述目的，本发明用以下技术措施：一种光催化的恩/达格列净前体的合成方法，包括如下步骤：

1)将溴代芳烃底物I、溴代葡萄糖底物II、[Ir]光催化剂、[Ni]金属催化剂、还原剂、添加剂和极性溶剂混合后；在室温，光照，氮气氛围下反应，得到恩/达格列净的中间体III；TLC监控反应进程，溴代芳烃底物I耗完毕即可停止反应，反应完成后，无需后处理，直接下一步反应；

2)中间体III在一定条件下脱去保护基，得到目标产物，随后柱层析分离纯化即可得到目标产物Ⅳ。(R²为乙酰基或特戊酰基时，反应条件为：NaOH,LiOH,KOH；R²为三甲基硅基时，反应条件为：柠檬酸，稀盐酸。R²优选为三甲基硅基保护基)；