[发明专利]三嗪衍生物

说明书

通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R_a、R_b、R_x、X、Y、Z、W、Q、m和h如本公开所定义。

技术领域

本公开大体上涉及药物化学领域，更具体地，本公开涉及三嗪衍生物。

背景技术

冠状病毒(CoV)是一种包膜正链RNA致病病毒家族，可导致急性和慢性疾病，包括中枢神经系统疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。HcoV-229E和HcoV-OC43是自1995年以来首次发现的人畜共患病毒株。

冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(ORF)1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(Plpro)催化PP裂解生成nsp2-16，进而形成复制-转录复合体(RTC)。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。并且，3Clpro的结构和功能在冠状病毒中高度保守。因此，3Clpro成为开发抗广谱冠状病毒药物的潜在有效靶点。目前报道的3Clpro抑制剂包括共价拟肽类抑制剂和非共价小分子抑制剂。拟肽类共价抑制剂虽然对3Clpro具有显著的抑制活性，但是共价抑制剂靶点选择性较差，存在不可预测的毒副作用以及代谢稳定性差等问题。非共价小分子抑制剂是更好的选择，然而目前报道的非共价小分子抑制剂非常匮乏，存在结构单一、酶抑制活性较弱、成药性较差等问题。

发明内容

一方面，本公开涉及通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：

其中

R₁、R₂、R₃、R₄选自H或D；

Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；A环为含N的五元杂芳环，并且被m个任选的R_a所取代；

X、Y、Z各自独立地选自C、N、O或S；

R_a各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氧代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

m＝1、2、3、4；

R_b选自氢、氘、卤素、氰基、取代的烷氧基；

h＝2、3、4；

W或Q选自氢、氘，卤素、取代的烷基。

另一方面，本公开涉及如下所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：

又一方面，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

再一方面，本公开涉及治疗和/或预防病毒感染性疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量或预防有效量的本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，或者给予治疗有效量或预防有效量的包含本公开的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物的药物组合物。