[发明专利]一种氘代N-苄基吡啶酮吡唑甲酰胺类化合物、药物组合物和用途

说明书

本发明公开了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物和用途。本发明提供的式I所示化合物对血浆肌肽释放酶具有很好的抑制活性，对血管性水肿具有良好的治疗作用。

技术领域

本发明属于创新药物化学领域，涉及一种氘代N-苄基吡啶酮吡唑酰胺类化合物、药物组合物及应用。

背景技术

血浆激肽释放酶(KLKB1)一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。血浆前激肽释放酶由单一基因编码并在肝脏中合成，其与高分子量激肽原结合形成的异二聚体复合物在血浆中循环，其被活化而产生具有活性的血浆激肽释放酶。KLKB1在血浆接触激活系统、激肽释放素-激肽系统(KKS)、补体通路和肾素-血管紧张素系统(RAS)中发挥多种生物学功能。此外，它还参与纤溶和炎症过程。当KLKB1的主要抑制剂—丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂缺失时，发生遗传性血管性水肿(HAE)，其导致脸、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发病期间所形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原释放缓激肽，导致血管通透性增加、血管舒张、免疫细胞激活。蛋白类KLKB1抑制剂通过阻止缓激肽的释放而有效治疗HAE。血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病黄斑水肿的患者中异常高表达。KLKB1增加了糖尿病大鼠的视网膜血管功能障碍。此外，KLKB1抑制剂ASP-440能够减轻糖尿病大鼠的视网膜血管通透性和视网膜血液流动异常。另外，KLKB1在血栓形成、炎症和血压调节的发病机制中发挥着核心作用。在生理条件下，KLKB1是一种心脏保护酶。然而，KLKB1的血浆浓度增加或波动促进了心血管疾病的发展进程。目前，KLKB1被认为是糖尿病黄斑水肿、遗传性水肿、糖尿病视网膜病变和糖尿病的其他并发症如脑出血、肾病、心肌病和神经病以及心血管疾病治疗的潜在有效靶点。目前，报道的多种KLKB1抑制剂存在选择性较低、口服生物利用较差等问题。蛋白类血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏性反应的风险。因此，新型KLKB1抑制剂的开发与研究具有重要意义。KVD-900是一种KLKB1小分子抑制剂，目前处于临床III期研究阶段，用于治疗缓激肽介导的血管性水肿。

氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。

发明内容

本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆或R₇独立地选自氢或氘，

同时，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆或R₇至少有一个为氘。

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆或R₇独立地选自氢或氘，

同时，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆或R₇至少有一个为氘。

在一些实施方案中，所述的R₁为氘。