[发明专利]一种DL肾上腺素的制备方法

说明书

本发明提供了一种DL肾上腺素的制备方法，涉及生物医药技术领域。本发明以辛福林盐酸盐为原料，使其在缚酸剂作用下用Boc基团保护得到化合物a，再经2‑碘酰基苯甲酸氧化，连二亚硫酸钠还原得到化合物b，化合物b再经盐酸脱Boc保护基团得到DL肾上腺素类白色粉末。以本发明所述方法制备的DL肾上腺素摩尔总收率大于50％，色谱纯度大于96％，ee值接近零，显著节省了DL肾上腺素制备成本，操作简单，环境友好，有利于工业化生产，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种DL肾上腺素的制备方法。

背景技术

肾上腺素(adrena Line或epinephrine)是一种激素和神经传送体，由肾上腺释放。当人经历某些刺激时能够分泌出这种化学物质，使心脏、肝、和筋骨的血管扩张和皮肤、黏膜的血管收缩，让人呼吸加快，心跳与血液流动加速，瞳孔放大，为身体活动提供更多能量，使反应更加快速。肾上腺素主要是在髓质各细胞中首先形成去甲肾上腺素，然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。肾上腺素主要用于治疗心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克，也可治疗荨麻疹、枯草热及鼻黏膜或齿龈出血。肾上腺素的结构式如下：

在肾上腺素分子中含有一个手性中心，因此存在两个对映异构体R-肾上腺素和S-肾上腺素，主要具有生理活性的为R-肾上腺素。目前肾上腺素合成主要有拆分法和不对称合成法。拆分法有两条路线，一是以相应是α-卤代苯乙酮为原料，经胺化及还原后，然后进行化学拆分得单一对映体产品；二是以儿茶酚与氯乙酰氯或氯乙酸为原料，通过缩合、胺化及还原，得到相应的外消旋体，再用酒石酸进行拆分得单一对映体产品。拆分法应用较广，但存在理论收率低于50％问题，且拆分后的S-对映体无法利用，浪费原料。另外，以上两条路线生产过程中均会产生大量含胺类废水和废气，对环境污染严重。不对称合成法主要利用手性金属催化剂进行加氢还原获得单一构型产品，常用的手性催化剂为昂贵的过渡金属和手性配体，成本较高，同时环境污染较重。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种DL肾上腺素的制备方法，以辛福林盐酸盐为原料，使其在缚酸剂作用下用Boc基团保护得到化合物a，再经2-碘酰基苯甲酸氧化，连二亚硫酸钠还原得到化合物b，化合物b再经盐酸脱Boc保护基团得到DL肾上腺素类白色粉末。所述DL肾上腺素的制备方法的反应步骤如式(1)：

所述DL肾上腺素的制备方法具体包括以下步骤：

1)将辛福林盐酸盐加入反应瓶中，先加入溶剂和缚酸剂，再加入Boc酸酐后室温搅拌反应1h，然后升温至60℃～70℃，萃取分液并收集有机相，分别用0.1N盐酸、饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完成后加入正己烷，降温析晶，过滤，干燥后得化合物a；

2)将化合物a和溶剂1加入反应瓶中，再加入2-碘酰基苯甲酸，反应1～3h，再加入水和连二亚硫酸钠，反应1h后过滤，滤液减压蒸馏至溶液中出现油状物，用溶剂2萃取两次，再用饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏回收溶剂，用溶剂3溶解后，加入正己烷常温搅拌析晶，过滤，滤饼干燥得化合物b；

3)向反应瓶中加入浓度为3mol/L的盐酸溶液，升温至45℃～60℃后加入化合物b，反应1～3h，反应结束后降至室温，用浓氨水调节pH值，析晶，过滤，水洗，甲醇洗涤，真空干燥得DL肾上腺素。

进一步地，所述步骤1)中的溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯。

进一步地，所述步骤1)中的缚酸剂为碳酸钠或碳酸氢钠的水溶液。

进一步地，所述步骤1)中辛弗林盐酸盐与Boc酸酐的摩尔比为1：1.0～1.5，所述弗林盐酸盐与缚酸剂的摩尔比为1：2～10。

进一步地，所述步骤2)中的溶剂1为甲醇或乙醇，溶剂2为二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷中的一种或几种，溶剂3为二氯甲烷或乙酸乙酯。