[发明专利]一种头孢他啶连续制备方法

说明书

本发明公开了一种头孢他啶连续制备方法，包括如下步骤：S1、头孢他啶二盐酸盐溶液的制备；S2、氢氧化钠溶液的制备；S3、磷酸溶液的制备；S4、将头孢他啶二盐酸盐溶液与氢氧化钠溶液分别以一定流量加入到高速离心混合器中进行快速混合，然后从高速离心混合器出口流出，得到头孢他啶溶液1；S5、结晶器A中加入头孢他啶晶种与水的混悬液，同时连续匀速地加入头孢他啶溶液1和磷酸溶液；S6、当结晶器A内结晶液体积超过100ml，结晶液自动从结晶器A中溢出并流入结晶器B，在结晶器B中养晶一段时间，过滤，洗涤干燥，得到头孢他啶产品，本发明能够显著降低杂质的含量，尤其是RRT=0.82的杂质含量，提高纯度，且粉体粒径均匀。

技术领域

本发明涉及一种头孢他啶连续制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢他啶是由葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对绿脓杆菌、肠球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、沙门菌、变形杆菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性，特别是对于绿脓杆菌，头孢他啶是作用最强的抗生素。

头孢他啶注射剂为头孢他啶碳酸钠或头孢他啶精氨酸复方制剂，是将头孢他啶粉体与碳酸钠或精氨酸粉体进行混合得到的，为了提高混合均匀度、混合效率以及稳定性，在制备头孢他啶粉体时，需要对头孢他啶粉体的粒径进行严格控制，提高混粉适用性。

在制备头孢他啶粉体时，除了控制头孢他啶粉体的粒径外，还要控制杂质的含量，尤其是RRT＝0.82的杂质，不易去除而带入产品中，影响产品的质量。

申请号为201510104265.0，专利名称为一种注射用头孢他啶粉针制剂公开了一种头孢他啶的制备方法，包括以下过程：(1)在5℃～10℃下，称取头孢他啶二盐酸盐原料，加入蒸馏水，搅拌溶解，降温滴加碱性剂调节pH，加入活性炭，脱色后过滤，洗涤；(2)在10℃～20℃下，搅拌速度为250～300转/min下，按流加速率表加入酸调节pH；(3)抽滤，洗涤，真空干燥。

但是，上述方法得到的头孢他啶杂质含量较高，尤其是RRT＝0.82的杂质含量也比较高，并且得到的粉体粒径不均匀，不利于后续的混粉。

并且，在现有的认知中，头孢他啶二盐酸盐溶液与碱性剂混合时，为了防止局部过碱造成降解，通常会采用滴加的方式，并控制滴加速度。

发明内容

本发明为解决上述技术问题，提供一种头孢他啶连续制备方法，能够连续生产，并且能够显著降低杂质的含量，尤其是RRT＝0.82的杂质含量，提高纯度，且粉体粒径均匀。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种头孢他啶连续制备方法，包括如下步骤：

S1、头孢他啶二盐酸盐溶液的制备：将头孢他啶二盐酸盐加入纯化水中，搅拌溶解；加入脱色剂搅拌，过滤，得到头孢他啶二盐酸盐溶液；

S2、氢氧化钠溶液的制备：氢氧化钠加入纯化水中，搅拌溶解；

S3、磷酸溶液的制备：磷酸加入纯化水中，搅拌均匀；

S4、将头孢他啶二盐酸盐溶液与氢氧化钠溶液分别以一定流量加入到高速离心混合器中进行快速混合，然后从高速离心混合器出口流出，得到头孢他啶溶液1；

S5、结晶器A中加入头孢他啶晶种和水的混悬液，快速搅拌一段时间，然后降低搅拌速度，同时连续匀速地加入头孢他啶溶液1和磷酸溶液；

S6、当结晶器A内结晶液体积超过100ml，结晶液自动从结晶器A的溢流口溢出并流入结晶器B，在结晶器B中养晶一段时间，过滤，洗涤干燥，得到头孢他啶产品。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S1中头孢他啶二盐酸盐与纯化水的重量比为1:1～2，搅拌温度为0～5℃。