[发明专利]一种甲硫酸新斯的明的合成方法

说明书

本发明涉及一种甲硫酸新斯的明的合成方法，包括如下步骤，本申请合成方法工艺简单，反应时间短、效率高，收率较高，反应条件温和，成本较低，适于工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种甲硫酸新斯的明的合成方法。

背景技术

甲硫酸新斯的明为新斯的明的注射剂。适应症为抗胆碱酯酶药。手术结束时拮抗非去极化肌肉松弛药的残留肌松作用，用于重症肌无力,手术后功能性肠胀气及尿潴留等。本品通过抑制胆碱酯酶活性而发挥完全拟胆碱作用,此外能直接激动骨骼肌运动终板上烟碱样受体（N2受体）。其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用较弱,对胃肠道平滑肌能促进胃收缩和增加胃酸分泌，并促进小、大肠,尤其是结肠的蠕动，从而防止肠道弛缓、促进肠内容物向下推进。本品对骨骼肌兴奋作用较强，但对中枢作用较弱。

印度专利IN1078MUM2014A中报道了甲硫酸新斯的明的制备工艺，其路线简述如下。

上述专利文献路线第1步反应中苯胺上利用硫酸二甲酯上两个甲基时，反应容易停留在中间态，即氨基上一个甲基时的副产物，反应较慢，并且反应终点时容易产生季铵盐，产物收率较低，纯化难度较大。而路线的第3步反应中，未使用碱作为缚酸剂，反应进行较慢，并且硫酸二甲酯甲基化后的副产物酸性较强，容易导致甲硫酸新斯的明水解等问题。此路线反应收率较低，纯化难度大，后续工业化放大风险较高。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种甲硫酸新斯的明的合成方法。

本申请提供一种甲硫酸新斯的明的制备方法，其包含如下合成路线：

本申请合成方法工艺简单，反应时间短、效率高，收率较高，反应条件温和，成本较低，适于工业化放大生产。所制得甲硫酸新斯的明的质量完全符合药典要求，可保证药品质量及用药安全。

附图说明

图1为化合物1的氢谱图。

图2为化合物1的碳谱图。

图3为化合物1的有关物质图。

图4为化合物2的氢谱图。

图5为化合物2的碳谱图。

图6为化合物2的有关物质图。

图7为化合物3的氢谱图。

图8为化合物3的碳谱图。

图9为化合物3的有关物质图。

图10为化合物4的氢谱图。

图11为化合物4的碳谱图。

图12为化合物4的有关物质图。

具体实施方式

为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。

一方面，本申请提供一种甲硫酸新斯的明的制备方法，其包含如下合成路线：

其中PG为氨基保护基；

步骤1中化合物1与二甲氨基甲酰氯、缚酸剂和催化剂反应，得到化合物2；

步骤2中化合物2脱氨基保护基（PG），得到化合物3；

步骤3中化合物3与甲基化试剂、缚酸剂反应，得到化合物4。

在一些实施方式中，所述PG选自烷氧羰基保护基、酰基保护基和烷基保护基，例如苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。

在一些实施方式中，步骤1中催化剂选自4-二甲基氨基吡啶、吡啶和咪唑中的一种或多种。