[发明专利]一种氢溴酸依匹斯汀晶型II及其制备方法

说明书

本发明公开一种氢溴酸依匹斯汀晶型II，其X射线粉末衍射在2θ值为7.7±0.2⁰、9.6±0.2⁰、14.3±0.2⁰、21.2±0.2⁰、25.5±0.2⁰处有特征峰。本发明氢溴酸依匹斯汀晶型II具有良好的稳定性，即使在温度T=40℃和相对湿度RH=75%的加速实验条件下放置30天，杂质含量也基本没有变化，因而更有利于药物贮存、运输，保障了临床用药的安全。本发明氢溴酸依匹斯汀晶型II制备方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及氢溴酸依匹斯汀，具体涉及一种氢溴酸依匹斯汀晶型II及其制备方法。

背景技术

依匹斯汀为组胺H1受体拮抗剂，其对组织胺、白三烯C4、PAF、5-羟色胺有抑制作用，并能抑制慢反应物质A(SRS-A)化学介质的释放，适用于成人所患的过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、痒疹、伴有瘙痒的寻常性银屑病及过敏性支气管哮喘等疾病的防治。

依匹斯汀是由Boehringer Ingelheim和Sankyo公司研发，于1994年以Alesion(爱理胜)为商品名在日本上市，凭借其极低的中枢镇静作用和心脏毒性作用而迅速成为抗过敏性药物市场上最畅销的药物。目前上市原料药为依匹斯汀盐酸盐，其结构如下：

现有技术中合成盐酸依匹斯汀的方法主要有三种。

第一种，如日本发明专利JP43469885所描述的盐酸依匹斯汀的化学合成方法，以6-氯甲基-6,11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓经取代反应生成6-[N-邻苯二甲酰亚胺基-甲基]-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓再经过钯炭加氢还原、水合肼肼解、溴化氰环合三步反应合成氢溴酸依匹斯汀，再进一步合成盐酸依匹斯汀。其工艺路线如下:

第二种，如美国专利US4313931公开的合成盐酸依匹斯汀的方法：以6-氯-11-H-二苯并[b,e]氮杂卓来制备盐酸依匹斯汀的，该工艺路线如下:

第三种，如中国专利CN101130544A所报道的合成盐酸依匹斯汀的方法，以6-氯甲基-6,11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓为起始物料，直接与氨气反应制备6-氨甲基-11-氢-二苯并[b,e]氮杂卓，然后再用硼氢化钠还原、溴化氰环合制备氢溴酸依匹斯汀，再进一步合成盐酸依匹斯汀。其工艺路线如下：

发明内容

在制备盐酸依匹斯汀药物过程中发现，包括杂质1在内的多个杂质很容易超标。经过大量研究后发现，盐酸依匹斯汀中的杂质1是在制备以及储存中容易产生的氧化杂质，确切的说，与盐酸依匹斯汀的重要中间体氢溴酸依匹斯汀有重要关系，而现有技术中如JP200230885、US4313931、CN101130544A和CN103509025A制备的氢溴酸依匹斯汀晶体是相同的，这种晶体稳定性较差，存储时间稍长就会分解，造成杂质1含量增加。

为了解决现有技术中的问题，第一方面，本发明的目的在于提供一种氢溴酸依匹斯汀的新晶型，该晶型稳定性好，能够很好地满足生产高质量盐酸依匹斯汀原料药的要求。

氢溴酸依匹斯汀的结构如下：

为了方便起见，本发明中将现有技术中JP200230885、US4313931、CN101130544A和CN103509025A制备的氢溴酸依匹斯汀晶体称为氢溴酸依匹斯汀晶型I，本发明提供的新晶型称为氢溴酸依匹斯汀晶型II。

为实现本发明目的，提供如下技术方案：