[发明专利]Zhx2/Tipe1在糖尿病中的应用

说明书

本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及Zhx2/Tipe1在糖尿病中的应用。本发明通过研究发现，Zhx2和Tipe1在胰岛β细胞中高表达，而高糖环境显著降低了Zhx2和Tipe1的表达，表明Zhx2和Tipe1具有调节β细胞的潜能。并通过相关细胞和动物试验进行了研究。本发明证明了Zhx2靶向于Pax6启动子区，增强了Pax6启动子的活性；以及在蛋白水平上Tipe1与Gsa存在相互作用，且Tipe1抑制Gsa的泛素化降解。本发明为糖尿病干预提供了新的治疗靶点，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及Zhx2/Tipe1在糖尿病中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

糖尿病主要分为1型和2型，其中95％以上属于2型糖尿病，这种类型糖尿病主要是由于机体衰老和/或肥胖等引起外周胰岛素抵抗，从而导致胰岛素分泌相对不足。胰岛素仅由胰岛β细胞分泌，因此胰岛β细胞在维持机体血糖稳态中发挥关键作用。国内外多项研究表明，2型糖尿病患者体内胰岛β细胞受损，功能降低。所以，对胰岛β细胞的发育以及功能成熟等方面进行系统深入的研究，阐明2型糖尿病的发病机制，可以为2型糖尿病的干预及治疗提供新的靶点和思路。2型糖尿病(Type 2Diabetes,T2D)是糖尿病的主要类型，已成为一种全球流行病，是与心脏病、中风和癌症等多种代谢综合征相关的主要风险因素。β细胞分泌的胰岛素通过复杂的机制被精细调节，以满足代谢需求。血糖是β细胞分泌胰岛素的主要刺激因素。β细胞功能障碍导致胰岛素分泌缺陷和血糖水平升高，是T2D的一个关键标志。此外，β细胞数量不足导致胰岛素功能不足，是发生高血糖的一个重要原因。因此，在糖尿病前期维持胰岛β细胞的功能，并确定预防和治疗T2D的潜在治疗靶点已成为人们的努力方向。

目前，2型糖尿病患者主要是通过口服降糖药、注射外源胰岛素进行治疗，同时配合饮食控制和适量运动维持机体血糖稳定。但是，长期服药易于造成肝肾负担，引发抗药性；长期的外源胰岛素注射会造成患者皮肤受损，皮下脂肪营养不良性萎缩。部分患者通过手术切除部分胃组织以达到饮食控制的目的，但可能会致机体死亡以及引起并发症。健康异体胰岛β细胞移植也可以起到治疗作用，但是由于供体不足限制了应用。糖尿病目前尚无根治方法，未来还需要很长时间的研究。

Zinc Fingers and Homeoboxes(ZHX)家族包括ZHX1、2和3。Zhx2位于染色体8q24。该家族成员含有两个锌指结构域和五个同源结构域(HDs)。最初，Zhx2是α-甲胎蛋白调节因子1的关键转录抑制因子，而α-甲胎蛋白调节因子是肝癌的一个重要致癌基因。此前，我们在研究中首次将Zhx2定义为肝细胞癌(HCC)的肿瘤抑制因子。此外，多项研究也表明Zhx2在肿瘤发展中具有抑制作用。而在透明细胞肾细胞癌和乳腺癌中，Zhx2作为肿瘤癌基因出现。此外，Zhx2通过抑制干细胞样特征、限制NK细胞成熟、抑制乙型肝炎病毒复制、促进巨噬细胞糖酵解和存活或调节神经前体细胞维持发挥多种功能。这些数据显示了Zhx2功能的多样性。然而，Zhx2在糖尿病中的作用仍不清楚。

TIPE(Tumor necrosis factor alpha-induced protein 8)家族是于2008年发现的一个新基因家族，参与免疫调控以及多种肿瘤的发生发展。TIPE家族包括4个成员，TIPE、TIPE1、TIPE2、TIPE3。TIPE1(又名TNFAIP8L1)，是该家族中发现最晚的，经同源性分析发现TIPE1与TIPE、TIPE2、TIPE3的同源性均55％左右，但是人TIPE1与鼠TIPE1的同源性高达82％。