[发明专利]一种3-氨基异烟腈的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑氨基异烟腈的合成方法，特点是包括以下步骤：(1)将2‑氯‑5‑硝基异烟酸或2‑氯‑3‑硝基异烟酸和醇反应得到相对应的2‑氯‑5‑硝基异烟酸酯或2‑氯‑3‑硝基异烟酸酯；(2)将2‑氯‑5‑硝基异烟酸酯和氨溶液，或2‑氯‑3‑硝基异烟酸酯和氨溶液反应相应得到2‑氯‑5‑硝基异烟酰胺或2‑氯‑3‑硝基异烟酰胺；(3)将2‑氯‑5‑硝基异烟酰胺或2‑氯‑3‑硝基异烟酰胺和脱水试剂反应得到2‑氯‑5‑硝基异烟腈或2‑氯‑3‑硝基异烟腈；(4)将2‑氯‑5‑硝基异烟腈或2‑氯‑3‑硝基异烟腈和还原试剂反应得到3‑氨基异烟腈，优点是生产成本低、安全、工艺简单以及收率高。

技术领域

本发明涉及医药、农药中间体的合成领域，尤其是涉及一种3-氨基异烟腈的合成方法。

背景技术

3-氨基异烟腈在医药和农药上有着广泛的应用，特别在医药上的应用更为广泛。如专利WO2022029063A1报道的吡啶并[1,2,4]三唑并[1,5-C]嘧啶-5-胺(如下式I所示)，可制备用于治疗或预防疾病的用途，特别是癌症或免疫反应失调的病症或与异常芳烃受体(AHR)信号传导相关的其他疾病，其可单独使用或与其他活性成分结合使用；3-氨基异烟腈是合成其主要中间体。

又如作为人类乙酰胆碱酯酶抑制剂的石杉碱衍生物，Ronco,Cyril等合成新系列的石杉碱衍生物(如下式II所示)对重组乙酰胆碱酯酶有良好的抑制效果(参考C.Ronco etal./Bioorganic and Medicinal Chemistry,2009,vol.17,#13,p.4523-4536)。

传统合成3-氨基异烟腈的方法有三种：1，以3-氯异烟腈为原料，在溶剂DMF中和叠氮钠反应，反应完全，反应混合液倒入水中，然后，用DCM萃取产物，减压蒸去溶剂DCM得到不稳定的3-叠氮-4-氰基吡啶；最后，钯碳加氢还原得到3-氨基异烟腈(参考LaMattina,JohnL.；Taylor,Richard L.[Journal of Organic Chemistry,1981,vol.46,#21,p.4179-4182])，其反应式见下所示：

此方法使用了剧毒且具有极易爆炸性的叠氮钠，并且第一步产物3-叠氮-4-氰基吡啶极不稳定，在蒸馏溶剂时极易发生爆炸。此方法只适合在实验室小规模合成，不适合规模化生产。2，以4-氰基吡啶为原料，先和五氧化二氮反应得到3-硝基-4-氰基吡啶，然后，再还原得到3-氨基异烟腈(参考Bakke；Riha[Journal of Heterocyclic Chemistry,2001,vol.38,#1,p.99-104])，其反应式见下所示：

N₂O₅是极不稳定的化合物，纯品在室温下易升华，受日光照射则爆炸；在室温下有升华现象，随着温度的上升，白色晶体逐渐变为浅黄、橘黄，甚至棕褐色，45℃左右呈液态并分解释放出氧气和二氧化氮等，若遇高温或可燃性物质，就会发生爆炸。鉴于五氧化二氮的危险性，目前没有规模生产，只能在实验室小量的现做现用。3，以3-氯异烟腈为原料，和氨水在80℃下反应54天，得到3-氨基异烟腈(参考Bertini,Vincenzo et al./Journal ofMedicinal Chemistry,2005,vol.48,#3,p.664–670)，其反应式见下所示：

此方法反应时间高达54天，且收率仅有14％。因此，此方法在实际应用中经济效益极不佳，不适合规模化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种生产成本低、安全、工艺简单以及收率高的3-氨基异烟腈的合成方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：