[发明专利]用于递送核酸的立体化学富集组合物

说明书

部分地提供了包含一种或多种式I的化学实体的组合物，所述化学实体中的每一者是式(I)的化合物：其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述组合物的特征在于，组合物中大于式I的化学实体的总量的第一阈值量的：是式I.a的化学实体，其中第一阈值量是50％；或是式I.b.1的化学实体，其中第一阈值量是25％；或是式I.b.2的化学实体，其中第一阈值量是25％，其中本文描述了式I.a、I.b.1和I.b.2的化学实体，以及使用这类组合物例如在体内递送多核苷酸的方法。

本申请是申请号为201580043663.4、申请日为2015年6月24日、发明名称为“用于递送核酸的立体化学富集组合物”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2015/037392的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2014年6月24日，申请号为62/016,512的美国临时专利申请的优先权。

背景技术

已经广泛地探索了使用脂质递送核酸以治疗各种疾病。仍然非常需要开发具有高效率和低毒性的能递送诸如短干扰RNA(siRNA)和信使RNA(mRNA)的核酸的脂质和/或脂质组合物。

发明内容

除其它方面外，本发明提供用于递送mRNA的包含立体化学富集的脂质的组合物。本发明部分地基于意外的发现，即包含下式I的立体化学富集的脂质的组合物在体内递送mRNA和产生编码蛋白质方面是高度有效的并具有意想不到的低毒性：

本发明人发现，与相同脂质的立体化学非富集或立体化学富集程度较低的组合物相比，当用于mRNA递送时，I的立体化学富集的组合物具有意外低的毒性，例如通过显著较低的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)表达水平表明的那样。参见表1。

在一些实施方案中，本发明提供包含一种或多种式I的化学实体的组合物，所述化学实体中的每一者是式I的化合物：

其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，

所述组合物的特征在于，组合物中大于或等于式I的化学实体的总量的第一阈值量的是式I.a、I.b.1、I.b.2、I.c、I.d、I.e、I.f、I.g或I.h的化学实体，这些化学式中的每一者独立地如以下所定义和描述。

在一些实施方案中，本发明提供包含一种或多种式I的化学实体的组合物，所述化学实体中的每一者是式I的化合物：

                     

其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，

所述组合物的特征在于，组合物中大于或等于式I的化学实体的总量的第一阈值量的：

是式I.a的化学实体：

其中第一阈值量是50％；或者

是式I.b.1的化学实体：

其中第一阈值量是25％；或者

是式I.b.2的化学实体：

其中，第一阈值量是25％。

在一些实施方案中，本发明提供包含一种或多种式I的化学实体的组合物，所述化学实体中的每一者是式I的化合物：

其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，