[发明专利]草乌甲素多晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种草乌甲素晶型VI及其制备方法和应用，其制备简单，具有良好的稳定性和更优的药代动力学特性。与草乌甲素原料相比，根据本发明的草乌甲素的多晶型具有更低的毒性和更好的镇痛效果，进一步提高了草乌甲素的应用前景。

本案是以申请号为2020106364524，申请日为2020年7月3日，名称为《草乌甲素多晶型及其制备方法和应用》的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及草乌甲素制备技术领域，尤其涉及一种草乌甲素晶型VI及其制备方法和应用。

背景技术

草乌甲素(Bulleyaconitine A，CAS-RN为79592-91-9)是一种现代植物药，由毛莨科乌头属植物滇西嘟拉中分离出来，属于二萜双酯型生物碱，是不同于乌头碱、次乌头碱的一种生物碱。该药物无耐受性，无成瘾性，可作为强效镇痛药和抗炎药，具有中枢镇痛和外用镇痛的双重药理作用。目前，国家食品药品监督管理总局(China Food and DrugAdministration，CFDA)已批准草乌甲素注射剂和片剂用于慢性疼痛及类风湿性关节炎的治疗。临床上，草乌甲素也已被广泛用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、肌纤维炎、颈椎病、癌性疼痛及各种原因导致的慢性疼痛。

草乌甲素对炎症和疼痛均有明显的抑制作用。前列腺素PGE2是在致炎因子作用下产生，局部组织产生和释放的具有致炎、致痛作用的炎症介质，使局部血管通透性增加，进一步加重炎症反应，并由此产生一系列的变化，例如：滑膜细胞和成纤维细胞增殖、血管新生、产生胶原酶等，使得骨和软骨细胞被破坏。降低血清PGE2是草乌甲素的抗炎作用的机理之一，PGE2能激活外周痛觉感受器，传递痛觉信号。β-内啡肽是一种具有较强镇痛作用的神经肽，草乌甲素的镇痛作用可能与其拮抗脑内5-羟色胺(5-HT)，抑制PGE2释放，从而解除对β-内啡肽的抑制有关。

同时，据文献报道，草乌甲素可以直接诱导脊髓小胶质细胞强啡肽A的表达，从而表现出镇痛作用，并且在脊髓后角的C-纤维突触面显示了对神经性疼痛的抑制作用，同时也证明了草乌甲素可以增强吗啡的镇痛作用，并抑制吗啡的镇痛耐受性，此外，草乌甲素还可抑制炎性趋化因子。

目前，关于草乌甲素的研究及应用还仅仅局限于抗炎镇痛方面，例如：CN101468000公开了草乌甲素作为制备治疗原发性红斑肢痛症药物的应用；CN107245054A则公开了一种无定形草乌甲素化合物在制备治疗由风湿或类风湿性关节炎引起的疼痛疾病的药物中的用途；CN106943402A中的草乌甲素则用于制备防治骨质疏松或骨溶解的药物。

本发明人的前期研究(CN110478350A)发现草乌甲素具有明显抑制因毒品引发的自发活动症状的作用，表明草乌甲素及其衍生物在抑制药物成瘾性方面具有巨大的应用潜力。

然而，现有技术中关于草乌甲素的多晶型研究还相对较少，文献报道中多有涉及通过诸如结晶，重结晶得到白色、无色透明的草乌甲素。但未见关于草乌甲素多晶型的XRPD报道。CN107245054A公开了一种无定形草乌甲素化合物，其溶解性和镇痛效果略优于对照品。进一步开发其他多晶型及稳定性更好的无定形草乌甲素具有重要意义。

发明内容

本发明的一个方面涉及一种草乌甲素的稳定的多晶型形式。

本发明的另一个方面涉及草乌甲素的多晶型，其与已知的无定形形式相比，具有更好的稳定性或药物动力学特性。

具体而言，本发明的第一个方面涉及一种草乌甲素的无定形形式，其XRPD图基本如附图1所示；优选地，其TGA和DSC图基本如图2所示。

根据本发明的另一个方面涉及草乌甲素的晶型I，其XRPD图基本如附图3所示。

优选地，所述晶型I的TGA和DSC图基本如图4所示。

根据本发明的另一个方面涉及草乌甲素的晶型VI，其XRPD图基本如附图5所示。