[发明专利]一种基于雷公藤红素靶向降解HSP90蛋白的化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种基于雷公藤红素合成的能靶向降解HSP90蛋白的化合物及其制备方法与应用，属于生物医药领域。本发明提供的化合物作为一种蛋白质水解靶向嵌合体，能够直接降解癌细胞中的HSP90蛋白，影响其“客户蛋白”的功能并阻断其下游信号，从而抑制癌细胞增殖，促进癌细胞凋亡，有望用于制备新型抗肿瘤药物；本发明还提供了一种基于雷公藤红素合成该系列化合物分子的方法。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种靶向降解HSP90蛋白的化合物及其制备方法与应用

背景技术

热休克蛋白((heat shock proteins,HSPs)是一种在所有生物体中都保守的重要伴侣蛋白，在热应激的情况下，其含量可比正常时增加一倍，又被称为应激蛋白。HSPs在机体内作为一种伴侣蛋白，可以正确地折叠客户蛋白，维持蛋白的正常结构，并在调节蛋白合成与降解的平衡及蛋白定位中起着重要的作用。根据同源性差异及分子量大小可将HSP蛋白分为为 HSP100，HSP90，HSP70，HSP60以及小分子热休克蛋白五类。HSP90作为HSPs家族中的重要一员，在体内具有调节底物蛋白稳定性、调控细胞周期、调控细胞凋亡、协同激素信号传递等功能。目前的研究发现，HSP90在肿瘤细胞中的表达远高于正常细胞、其“客户蛋白”如表皮生长因子受体2、BCR/ABL融合基因、蛋白激酶B、C-Raf、周期蛋白依赖性激酶4、polp样激酶1、突变p53、缺氧诱导因子1、类固醇激素受体、生存素和端粒末端转移酶端粒酶、反转录酶等在肿瘤中突变或高表达，这些“客户蛋白”在肿瘤细胞增殖、抗凋亡、迁徙及侵袭相关通路中起到了关键性的作用，因此可以通过抑制HSP90的功能诱导其“客户蛋白”的降解，并且下调多种下游蛋白的水平，进而通过抑制多种信号通路来抑制肿瘤的发生发展。 HSP90已经成为肿瘤治疗的重要靶点，HSP90抑制剂也成为抗肿瘤研究的热点和前沿。

目前的HSP90抑制剂主要有四大类：格尔德霉素(geldanamycin，GA)及其衍生物、根赤壳菌素(radicico1)、新生霉素(novobiocin)以及一类以嘌呤结构为基础的化合物，但是它们存在治疗效果差，毒性反应严重等问题，高剂量还易出现脱靶毒性，阻碍了其临床发展。自从第一个HSP90抑制剂20世纪90年代进入临床研究以来，众多制药公司热情高涨，研究者采用联合用药、单独用药或适应症切换等多种不同的研发策略，30年间有近30余个进入临床试验的候选药物，但遗憾的是由于其较高的毒性，没有一种HSP90蛋白抑制剂具有足够的疗效，从而获得FDA的批准，有超20个候选物宣布临床失败。截止目前，全球仍无一个HSP90 抑制剂获批上市。

利用蛋白质水解靶向嵌合体(PROTACs)靶向降解蛋白质已成为一种新兴的治疗手段。 PROTACs是一种异质双功能小分子，其两端含有不同的配体，一端是E3连接酶的配体，另一端是细胞内靶蛋白的配体，两个配体由一段linker连接起来。PROTAC即可以结合靶蛋白，又可以结合E3泛素连接酶，通过把靶蛋白质招募到E3泛素连接酶附近，利用细胞内的泛素 -蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome pathway，UPS)来实现靶蛋白的多泛素化，最后导致靶蛋白被蛋白酶体识别并降解。PROTACs作为一项重大的技术创新，具有能够使靶点从“无成药性”变成“有成药性”、有效作用剂量小，毒性低、选择性高、避免过表达引起的耐药等优点，是当前肿瘤治疗的热点方式。因此，针对HSP90蛋白开发相应的PROTAC分子是非常有必要的。

发明内容

为了解决上述背景技术中所提出的问题，本发明提供了一种基于雷公藤红素靶向诱导 HSP90蛋白降解的化合物及其制备方法与应用。该化合物可在多种癌细胞中通过直接降解 HSP90蛋白来发挥作用,具有较强的抗肿瘤活性,有望用于制备抗肿瘤药物。

本发明上述目的通过如下技术方案实现；

一种靶向HSP90的PROTAC化合物，化学结构式如下：

其中,n＝3,4,5,6。

优选地,n＝3。