[发明专利]一种基于雷公藤红素靶向降解HSP90蛋白的化合物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种靶向降解HSP90蛋白的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，化学结构式如下：

其中，n为3～6任一自然数。

2.根据权利要求1所述的靶向降解HSP90蛋白的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述n＝3。

3.一种权利要求1所述的靶向降解HSP90蛋白的化合物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：

包括以下步骤：

(1)化合物4的合成：

①将化合物2,甘氨酸叔丁酯，N,N-二异丙基乙胺溶于N-甲基吡咯烷酮中，90℃回流反应12～18h；反应结束后加入纯化水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相一次；将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，得到粗产物，通过柱层析法进行纯化，得到化合物3；

②将化合物3溶解于二氯甲烷与三氟乙酸的混合溶剂中(二氯甲烷：三氟乙酸＝1：1)中，室温搅拌2h；反应完毕后，减压旋干，除去溶剂，得到化合物4；

(2)化合物1的合成：

①将化合物5溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸氢钠，室温搅拌20～30min，然后缓慢滴入1,3-二溴丙烷或者1,4-二溴丁烷或者1,5-二溴戊烷或者1,6-二溴己烷与乙腈的溶液，室温反应12～24h；反应结束后加入纯化水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，纯化水洗有机相两次；将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，得到粗产物，通过柱层析法进行纯化，得到化合物6a-6d；

②将化合物4溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钠，室温搅拌30min，然后将化合物6a或6b或6c或6d加入反应瓶中，氮气保护下升温至80℃反应约4h；反应完毕，冷至室温，减压浓缩除去有机相，得到粗产物，然后用薄层板纯化，得到化合物1a-1d。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的化合物2与甘氨酸叔丁酯及N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.2：2。

5.据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的化合物5与碳酸氢钠及1,3-二溴丙烷或者1,4-二溴丁烷或者1,5-二溴戊烷或者1,6-二溴己烷的摩尔比为1：3：2；

所述的化合物4与碳酸钠及化合物6a或6b或6c或6d的摩尔比为5：10：4。

6.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1所述的靶向降解HSP90蛋白的化合物或其药学上可接受的盐为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成药学上可接受的剂型。

7.权利要求1所述的靶向降解HSP90蛋白的化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向HSP90降解剂的用途。

8.权利要求1所述的靶向降解HSP90蛋白的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗肿瘤的药物的用途。