[发明专利]克立硼罗的新晶型及其制备方法与用途

说明书

本发明提供了一种克立硼罗晶型以及含有该晶型的外用制剂，其特征在于，所述晶型的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图案的特征峰：20.8°、16.6°、22.6°±0.2°。当处方组成相同时，本发明所述的晶型的体外透皮吸收率显著高于现有技术中的最优晶型，而且此种优势在多种处方中均得以重现。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种克立硼罗的新晶型及其制备方法与用途。

背景技术

克立硼罗(又称为Crisaborole、AN-2728)是由Anacor Pharmaceuticals Inc开发的一种局部给药的含硼抗炎化合物，其抑制PDE4活性，从而抑制TNFalpha、IL-12、IL-23和其他细胞因子的释放。Crisaborole对牛皮癣、过敏性皮肤炎等皮肤病具有很好的治疗作用，于2016年12月14日获得美国FDA批准。

多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质，相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶体，而这些晶体具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一分子或分子组合物的不同晶型。

发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂学上可选用的原料型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。对于外用制剂而言，时军等人(广东药学院学报,2016,32(06):671-674)指出，药物的理化性质与透皮速率常数之间有密切关系,如溶解度、分子质量、晶型等都可影响药物的透皮吸收性能。

现有技术中公开的克立硼罗晶型特征及其相关技术效果如下表所示。

如上表所示，现有技术中仅CN108366958A披露了相关晶型的透皮吸引情况，结果发现，由单一晶型分别与Oley alcohol或丙二醇制备得到的克立硼罗2％软膏48小时内对离体人cadaver皮肤的穿透量为68.047与82.212μg/cm²，均有待进一步提高。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种新的克立硼罗晶型及其外用制剂，所述晶型能显著提高外用制剂中克立硼罗的透皮吸收量。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种克立硼罗晶型，其特征在于，所述晶型的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图案的特征峰：20.8°、16.6°、22.6°±0.2°。

一方面优选的，本发明所述的晶型含有以下2θ值的X射线粉末衍射图案的特征峰：20.8°、16.6°、22.6°、27.9°、21.8°、24.9°±0.2°。

进一步优选的，本发明所述的晶型含有以下2θ值的X射线粉末衍射图案的特征峰：20.8°、16.6°、22.6°、27.9°、21.8°、24.9°、23.2°、27.8°、21.4°、17.7°、26.1°±0.2°。

最优选的，本发明所述的晶型的X-射线粉末衍射图如附图1所示。

本发明另一方面提供了含有如前所述的克立硼罗晶型的外用制剂。

一方面优选的，本发明所述的外用制剂是选自乳膏剂、软膏剂中的一种。

另一方面优选的，本发明所述的外用制剂含有克立硼罗，丙二醇，硼酸，纯化水，丁基化羟基甲苯，甘油单酯和甘油二酯，石蜡与白矿脂。