[发明专利]一种含有5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯与PARP-1抑制剂的药物组合物

说明书

本发明公开一种含有5‑溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶‑1(PARP‑1)抑制剂的药物组合物，及其在制造治疗耐药性卵巢癌药物中的用途，特别是包含5‑溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)与奥拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)的药物组合物具有协同增敏和耐药逆转作用，可显著提高治疗耐药性卵巢癌的疗效。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂的药物组合物，及其用于治疗耐药性卵巢癌药物中的用途，特别是5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)与奥拉帕尼(olaparib)、和尼拉帕尼(niraparib)的药物组合物，及其在制备治疗耐药性卵巢癌药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是当前所有疾病中致死率最高的疾病。2018年全球新增29.5万例卵巢癌患者，18.5万人因卵巢癌死亡，其发病率及死亡率在女性所有癌症中排名第八，是女性三大常见的癌症类型之一(Bray F等,CA Cancer J Clin,2018,68:394-424.)。

在抑癌基因BRCA突变的卵巢癌中，其同源重组修复功能出现损害，肿瘤细胞的DNA双链断裂修复功能受损，故DNA修复途径将依赖于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)介导DNA单链断裂的修复以维持DNA的存活。因此，PARP-1抑制剂与BRCA基因突变同时作用可使DNA损伤进一步加重，以致细胞DNA不能被重组修复而死亡，这种效应即为“合成致死”效应。奥拉帕尼(olaparib)、鲁卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)或氟唑帕尼(fluzoparib)等PARP-1抑制剂正是通过协同致死效应发挥作用的新型靶向抗卵巢癌药物。目前已有多个PARP-1抑制剂被批准上市或处于临床研究。奥拉帕尼(结构式如下)由AstraZeneca公司研发，于2014年由FDA批准上市，是第一款批准上市的口服PARP-1抑制剂，也是首个获准用于BRCA突变卵巢癌一线维持治疗的PARP-1抑制剂。尼拉帕尼(结构式如下)由Merck SharpDohme与Tesaro共同研发，于2017年被FDA批准上市，是首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测，即可用的PARP-1抑制剂，适用人群更为广泛。然而，随着奥拉帕尼、尼拉帕尼等在临床中的广泛应用，部分卵巢癌患者由于众多机制因素，如BRCAl/2的二次突变等而对PARP-1抑制剂的治疗存在耐药性，严重影响了其在临床上的长期使用和疗效。

双苄基异喹啉生物碱汉防己甲素(Tetrandrine)是防己科汉防己根部的主要活性成分(结构式如下)，临床用于治疗风湿痛、关节痛、神经痛及恶性肿瘤和煤硅肺等。研究显示，汉防己甲素及其衍生物可通过多种机制增强化疗药物对耐药肿瘤的敏感性(Wang G等，Life Sci,1995,56(5):295-06；Liu XD等，Cancer Lett,2010，292(1):24-31；Wei N等，Cancer Chemother Pharmacol，2011，67(5):1017-25.)。本发明人对汉防己甲素的结构进行修饰获得新型汉防己甲素衍生物5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17，结构式如下所示)，初步研究显示W17与PARP-1抑制剂联合使用具有优异的体外肿瘤多药耐药逆转活性和协同增敏作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂联合用药或组成药物组合物治疗肿瘤的用途，尤其是具有耐药性的肿瘤。显示出具有优异的体外肿瘤多药耐药逆转活性和协同增敏作用。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

本发明的一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于：包含5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯(W17)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂。