[发明专利]泛素连接酶TRIM56的用途

说明书

本申请公开了泛素连接酶TRIM56在制备用于预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病及相关疾病、降血脂或减少身体脂肪积累的产品中的应用，该产品为用于使细胞或组织过表达TRIM56蛋白的产品或用于提高细胞或组织内TRIM56蛋白活性的产品。TRIM56基因过表达可显著抑制肝脏脂质沉积，抑制非酒精性脂肪肝病的发生发展，且具有降血脂或减少身体脂肪积累的作用，为非酒精性脂肪肝病及相关疾病的预防、缓解和/或治疗、降血脂或减少身体脂肪积累药物的制备找到了新的靶点。

技术领域

本申请属于生物工程领域，涉及泛素连接酶TRIM56在制备用于预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病及相关疾病、降血脂或减少身体脂肪积累的产品中的应用。

背景技术

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一个日益严重的健康问题，全球发病率已高达到25％。虽然随着人类社会经济发展和医疗水平的提高，多种慢性肝病发病率基本保持稳定甚至下降，但NAFLD的发病率仍呈现快速上升的趋势，成为世界范围内慢性肝病的首要病种。NAFLD是指除酒精和其他明确损肝因素外所导致的患者肝脏脂肪代谢功能障碍，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。其疾病范围广，包括最简单的脂肪变性，或者进一步发展为非酒精性脂肪肝炎(NASH)，炎症后的修复性肝纤维化，甚至进展到最后肝硬化乃至肝癌(HCC)。流行病学研究发现：NAFLD在普通人群中的发病率达25％-30％，其中，10％-20％病人可发展为以炎症和代谢功能障碍为主要特征的NASH。而在NASH的患者中又有26％-37％的患者将在未来6年内进展为肝纤维化，9％进展为肝硬化。甚至，通过长期随访后发现：有0％-2.8％NASH患者的病情可进一步恶化发展为肝癌，与此同时，最新流行病学也表明NASH作为原发性肝细胞癌(HCC)的危险因素的影响力正在呈明显上升趋势。因此，考虑到NAFLD具有发病率高、并发症多、易恶化进展为一系列高死亡率的终末期肝病等特点，NAFLD已经成为关乎全世界人类身体健康与社会安定的重大公共卫生问题，有关其积极有效的预防方法与治疗手段的探索已刻不容缓。

TRIM56(tripartite motifcontaining 56)是TRIM家族成员之一，包含一个RING结构域、B-box结构域和卷曲螺旋结构域。作为大多以E3泛素酶发挥作用的TRIM家族成员，TRIM56保守的RING结构域赋予其E3泛素连接酶活性。在前已报道的研究中，TRIM56主要是通过其E3泛素连接酶活性在抗病毒天然免疫中发挥作用，暂未见TRIM56与非酒精性脂肪肝治疗有关的报道。

发明内容

为弥补临床防治非酒精性脂肪肝病上的不足，本申请提供TRIM56基因在制备用于预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病及相关疾病、降血脂或减少身体脂肪积累的产品中的应用。

本申请的目的通过下述技术方案实现：

本申请在PA+OA联合刺激诱导的小鼠原代肝脂肪肝体外模拟模型以及HFD高脂饮食诱导的小鼠体内模型中，发现TRIM56过表达的原代肝细胞内的脂滴小而少，细胞内TG含量也显著降低TRIM56基因过表达的小鼠肝重和肝脏中TG含量均显著降低，病理HE以及油红染色结果也显示肝脏中脂质变性减轻、脂质蓄积明显减少。TRIM56体内体外的实验结果共同表明TRIM56基因过表达可显著抑制肝脏脂质沉积，抑制非酒精性脂肪肝病的发生发展。

在此基础上，本申请提供TRIM56基因在制备用于预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病及相关疾病、降血脂或减少身体脂肪积累的产品中的应用，该产品包括用于使细胞或组织过表达TRIM56蛋白的产品或用于提高细胞内TRIM56蛋白活性的产品。

在本申请提供的一些实施方式中，用于使细胞或组织过表达TRIM56蛋白的产品能进入细胞，且(i)能促进TRIM56基因过表达TRIM56蛋白或(ii)该产品能在细胞中表达或过表达TRIM56蛋白。

在本申请提供的一些实施方式中，能在细胞中表达或过表达TRIM56蛋白的产品包括多核苷酸序列、质粒、病毒中的一种或多种，能在对象体内经转录翻译为含TRIM56蛋白产物。