[发明专利]靶向人LILRB4的纳米抗体及其应用在审
申请号: | 202211053807.2 | 申请日: | 2022-06-08 |
公开(公告)号: | CN115925941A | 公开(公告)日: | 2023-04-07 |
发明(设计)人: | 焦莎莎;王荣娟;王双;张畅;毛冠凡;张锦超 | 申请(专利权)人: | 北京科诺信诚科技有限公司 |
主分类号: | C07K16/28 | 分类号: | C07K16/28;C07K19/00;C12N15/13;C12N5/0783;C12P21/02;A61K39/395;A61P35/00 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 靶向 lilrb4 纳米 抗体 及其 应用 | ||
本发明公开了一种靶向LILRB4的纳米抗体、编码所述纳米抗体的核酸、包含所述核酸的表达载体、包含所述纳米抗体的药物组合物、以及制备药物的用途。
技术领域
本发明属于抗体工程领域,具体涉及一种用于诊断或治疗肿瘤的治疗性单域抗体,特别是涉及一种靶向LILRB4的纳米抗体、其衍生蛋白以及用于制备药物的用途。
背景技术
纳米抗体是目前最小的抗体分子,最初由比利时科学家Hamers在骆驼血液中发现,它是工程化抗体产品中备受关注的一类。纳米抗体主要优点:一是体积是普通抗体的1/10,因为体积小,其在动物组织体内的穿透力强,如,可以通过人体的脑组织,可以达到高密度的肿瘤内部,而普通抗体却不能,这使得可以通过纳米抗体来治疗某些肿瘤或脑部疾病;二是抗原特异性好;三是易于基因改造,方便人工改造以获得对抗不同病原的抗体;四是稳定性高,如,纳米抗体在体内不被自然分解的时间比普通抗体长(意味着药效时间更持久),纳米抗体甚至能从人胃中通过而保持有效性。
LILRB4(又被称作ILT3,LIR5,CD85K)是白细胞免疫球蛋白样受体(LILRs/LIRs)的成员,是一种在抗原呈递细胞(APC)上发现的免疫调节性跨膜蛋白。LILRB4抑制APC活化并通过T抑制细胞诱导免疫耐受性。它已被证明通过诱导T细胞无反应性和CD8+T抑制细胞的分化来调节免疫反应,并且可能对癌症建立免疫耐受发挥作用。其主要在耐受性树突细胞(DC)、骨髓源性抑制细胞和M2巨噬细胞中表达,少量表达在浆细胞表面,并不在造血前体细胞或者干细胞表面表达。LILRB4是单核细胞急性髓系白血病(monocytic AML)的标志分子,其在monocytic AML细胞表面的高度表达。
目前有2款靶向LILRB4的抗体药物处于临床研究阶段,由NGMBiopharmaceuticals开发的NGM831目前处于临床一期,适应症为胰腺癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、子宫颈癌、宫颈内癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱尿路上皮癌、结直肠癌、食道癌、卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胆管癌等;Immune-Onc Therapeutics开发的IO-202目前处于临床一期,适应症为急性骨髓性白血病、骨髓单核细胞白血病等。
发明内容
现有技术中的ScFv、Fab或全IgG类抗LILRB4抗体分子,结构复杂、分子较大,虽然能将活性分子连接到LILRB4上,但影响活性分子的功能、方法复杂、负载效率也较低;纳米抗体分子较小、易于操作,但人源化程度低、亲和力不高,延长半衰期的性能有待进一步提高。
针对上述现有技术的不足,本发明提供一系列抗人LILRB4纳米抗体序列及制备方案。提供的抗LILRB4纳米抗体能高亲和力结合人LILRB4,并在细胞学模型上可以明确观察到对T细胞的激活作用,从而对肿瘤具有潜在的治疗价值。
第一方面,本发明提供一种抗LILRB4的纳米抗体,根据本发明的实施例,所述纳米抗体能够特异性结合LILRB4,且所述纳米抗体中的VHH链的互补决定区CDR为选自下组的一种或多种:
(1)SEQ ID NO:16所示的CDR1,SEQ ID NO:17所示的CDR2,和SEQ ID NO:18所示的CDR3;
(2)SEQ ID NO:19所示的CDR1,SEQ ID NO:20所示的CDR2,和SEQ ID NO:21所示的CDR3;
(3)SEQ ID NO:22所示的CDR1,SEQ ID NO:23所示的CDR2,和SEQ ID NO:24所示的CDR3;
(4)SEQ ID NO:25所示的CDR1,SEQ ID NO:26所示的CDR2,和SEQ ID NO:27所示的CDR3;
(5)SEQ ID NO:28所示的CDR1,SEQ ID NO:29所示的CDR2,和SEQ ID NO:30所示的CDR3;
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