[发明专利]一种手性并环吡唑啉酮类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了不对称1,3‑偶极环加成反应合成光学活性并环吡唑啉酮类化合物的方法，属于有机化学中技术领域。以2'‑羟基‑α,β‑不饱和酮化合物1和N,N′‑环甲亚胺亚胺2为原料，在手性联二萘酚类配体、手性氢化联萘酚类配体或四苯并环辛四烯类配体、硼烷四氢呋喃和分子筛存在下，有机溶剂中经过不对称1,3‑偶极环加成反应得到光学活性并环吡唑啉酮类化合物3。本方法反应原料易得，催化剂结构简单，催化效率高，反应条件温和，后处理简单。

技术领域

本发明属于有机化学中的不对称合成技术领域，具体涉及一种2'-羟基-α,β-不饱和酮化合物与N,N′-环甲亚胺亚胺的不对称1,3-偶极环加成反应合成光学活性并环吡唑啉酮类化合物的方法。

背景技术

吡唑啉酮类化合物是一类重要的含氮、氧五元杂环化合物，在药物化学、染料、配位化学和功能材料等领域中具有很大的发展潜力。在材料科学领域，并环吡唑啉酮含有较大的共轭结构，在有机发光材料上有着重要的应用；在医药领域，吡唑啉酮衍生物作为重要的药效团，存在于许多具有生物活性的天然产物分子和药物制剂中，含有吡唑啉酮结构的药物包括氨基比林、安乃近、保泰松、羟基保泰松等解热镇痛药。N,N-双环吡唑啉酮作为吡唑啉酮类化合物独特的结构单元，表现出了显著的抗锥体细胞和抗菌性能。

目前关于手性吡唑并吡唑啉酮类化合物的合成方法报道较少。2007年，Suga等首次报道了手性镍配合物催化3-丙烯酰基-2-恶唑烷酮与N,N′-环甲亚胺亚胺不对称1,3-偶极环加成反应生成光学活性并环吡唑啉酮衍生物(Org.Lett.2007,9,97–100)。2018年，康强课题组开发了手性铑络合物催化α,β-不饱和2-酰基咪唑与N,N′-环甲亚胺亚胺不对称1,3-偶极环加成反应生成光学活性N,N-双环吡唑啉酮(Org.Lett.2018,20,3354–3357)。以上两种方法存在的问题是都需要使用过渡金属催化剂，应用范围受到影响。

由于吡唑啉酮及其衍生物在药物化学中的重要应用价值，因此开发可靠的合成策略以获得结构更加复杂、功能更多样的吡唑啉酮类化合物，特别是光学活性的并环吡唑啉酮衍生物的合成，将对药物开发具有重大的实用价值。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明提供了不对称1,3-偶极环加成合成光学活性并环吡唑啉酮衍生物的方法。采用2'-羟基-α,β-不饱和酮化合物与N,N′-环甲亚胺亚胺作为原料，在手性联萘酚类化合物、手性氢化联萘酚类配体或四苯并环辛四烯类化合物作为配体，硼烷四氢呋喃和分子筛存在下，经过不对称1,3-偶极环加成反应，以高收率、高非对映选择性、高对映选择性一步合成光学活性并环吡唑啉酮衍生物。

本发明所述不对称1,3-偶极环加成合成光学活性并环吡唑啉酮衍生物的方法，包括如下步骤：以2'-羟基-α,β-不饱和酮1和N,N′-环甲亚胺亚胺2为原料，在手性联萘酚类化合物或四苯并环辛四烯类化合物作为配体，硼烷四氢呋喃和分子筛存在下，有机溶剂中反应得到并环吡唑啉酮类化合物3。

反应方程式如下：

其中：R¹选自苯基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或硝基；R²选自苯基、C1-C3烷基取代苯基、C1-C3烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、三氟甲基取代苯基、萘基或噻吩基；R³选自C1-C3烷基、苯基、C1-C3烷基取代苯基、C1-C3烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、三氟甲基取代苯基、萘基或噻吩基；R⁴选自氢或甲基。

进一步地，在上述技术方案中，所述手性联二萘酚类化合物为R＝氢、卤素、Ph、3,5-Me₂C₆H₄、3,5-(MeO)₂C₆H₄、3,5-(CF₃)₂C₆H₄；优选条件下，手性联二萘酚类催化剂为如下四种：