[发明专利]达沙布韦作为E3连接酶新型配体构建PROTAC的应用

说明书

本发明公开了达沙布韦（Dasabuvir）作为E3连接酶新型配体构建PROTAC在制备预防和/或治疗免疫疾病和癌症药物中的应用。达沙布韦（Dasabuvir）分子及其可能衍生物/结构类似物可结合E3连接酶，基于其构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）可使靶蛋白泛素化，通过泛素‑蛋白酶体降解靶蛋白，避免由于靶点突变产生的耐药性。本发明为构建蛋白降解靶向嵌合体提供了新选择，构建的蛋白降解靶向嵌合体在制备预防和/或治疗免疫疾病和癌症药物中有良好的应用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及达沙布韦（Dasabuvir）及其可能的衍生物/结构类似物作为E3连接酶新型配体构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）在制备预防和/或治疗免疫疾病和癌症药物中的应用。

背景技术

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeric molecule, PROTAC)作为一类新的药物可降解多种与人类疾病相关的蛋白质，具有高效能，高选择性，以及靶向“不可成药”蛋白等优势。PROTAC技术可用于靶向多种癌症靶点，包括对抗实体瘤和恶性血癌的不同靶点，且以靶向依赖的方式显示出对某些肿瘤细胞的高效杀伤力，例如靶向BRD4、BTK、BCR-ABL和CDK-6等靶点的PROTACs已经显示了治疗白血病的潜能；而靶向AR、ER、FAK、P38的ROTACs正在被开发用于治疗多种不同的实体瘤；靶向BCL-XL和ALK 的PROTACs还显示出了广谱的抗肿瘤活性，在体外和异种移植模型中均能有效杀伤白血病和实体瘤细胞。

科学家在人类基因组中发现了600多个E3连接酶，包括CRBN、VHL、MDM2、IAPs、DCAF15、DCAF16、RNF4和RNF114 等。文献报道的应用到PROTAC中的E3连接酶主要有CRBN、VHL、cIAP和MDM2，而效果较好、使用频次最高的E3连接酶主要是CRBN和VHL两种。2010年，Handa及其同事的研究发现E3连接酶Cereblon(CRBN)为沙利度胺(thalidomide)的主要蛋白质靶点；Cereblon是由人类CRBN基因编码的蛋白，CRBN同源基因是高度保守的，这表明它在生理学中的重要性。

目前，常用的CRBN E3连接酶的配体为结构高度相似的沙利度胺(thalidomide)、来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide），而沙利度胺是一种致畸药物“反应停”，妊娠女性服用后可能导致胎儿出生缺陷，甚至死亡，具有较大的毒副作用。达沙布韦(Dasabuvir)（在我国上市的商品名为“易奇瑞”）属于非核苷类聚合酶抑制剂，具有抑制丙肝病毒NS5B聚合酶的作用，主要用来抑制丙肝病毒RNA的复制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种小分子化合物达沙布韦（Dasabuvir）及其可能的衍生物/结构类似物作为E3连接酶CRBN新型配体构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）在预防、治疗免疫疾病和/或制备癌症药物中的应用。

本发明的目的通过如下技术方案实现：

达沙布韦（Dasabuvir）分子及其可能的衍生物/结构类似物作为E3连接酶CRBN新型配体构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）在制备预防和/或治疗免疫疾病和癌症药物中的应用，所述达沙布韦分子如式I：

进一步地，所述构建蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），可降解蛋白包括但不限于癌症相关突变蛋白BCR-ABL或 FLT3-ITD或RAS等。BCR-ABL是一种融合癌蛋白, 具有高度酪氨酸激酶活性，细胞过度增殖而使细胞调控发生紊乱，进而致癌; ITD（内部串联重复）突变是受体酪氨酸激酶FLT3最常见的一类突变，导致自身抑制功能丧失，酪氨酸激酶活性增加，使得下游信号通路（RAS/MAPK、PI3K/AKT等）持续激活，导致细胞增殖失调，促进AML疾病；ras癌基因与人类肿瘤的发生发展密切相关，其突变可导致膀胱癌、乳腺症、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、及造血系统肿瘤等多种癌症。